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Transportprozesse

Die Insulin-Signalübertragungskette und Diabetes

Bei der Entstehung des nichtinsulinpflichtigen Diabetes mellitus (Typ-II-Diabetes) gilt die periphere Insulin-Resistenz, speziell in der Skelettmuskulatur, als initiales pathogenetisches Ereignis. Als Kandidat für diese Störung galt lange Zeit der Insulin-Rezeptor; mittlerweile weist jedoch vieles darauf hin, dass vielmehr die von Insulin ausgelöste Signalübertragungskette Störungen aufweist.

An allen insulinempfindlichen Zellen, somit auch Skelettmuskelzellen, nimmt diese Signalübertragungskette ihren Anfang mit der Bindung von Insulin an den Insulin-Rezeptor. Bei diesem handelt es sich um ein heterotetrameres Membranprotein. Der Insulin-Rezeptor kommt in zwei strukturell verschiedenen Isoformen vor (IRA und IRB) vor, die durch alternatives Spleißen desselben Gens entstehen. Nach der Bindung von Insulin an den Insulin-Rezeptor kommt es zur Autophosphorylierung und dadurch zu einer Aktivierung des Rezeptors; daraufhin werden nachgeschaltete Proteine und Effektorsysteme im Cytosol aktiviert. Bei dieser Signalkaskade spielen die Insulin-Rezeptor-Substrate (IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4) eine entscheidende Rolle. Sie besitzen eine Reihe von Tyrosin-Phosphorylierungsstellen. Nach ihrer Phosphorylierung werden Proteine mit SH2 (src homology)-Domänen gebunden, so z.B. p85a, die regulatorische Untereinheit der Phosphatidyl-3-Kinase (PI 3-Kinase). Die PI 3-Kinase hat eine zentrale Stellung in der Regulation verschiedener Zellprozesse insbesondere beim Glucose-Transport, der Proteinsynthese und Glycogen-Synthese. Bei Patienten mit nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ-II-Diabetes) kann diese Übertragungskette des Insulin-Signals an verschiedenen Stellen gestört sein, was sowohl erblich bedingt als auch noch zusätzlich, z.B. durch Übergewicht, verstärkt werden kann. Insulin selbst, der Insulin-Rezeptor und der Glucose-Transporter GluT4 wurden inzwischen als Kandidaten für diese Störungen ausgeschlossen, allerdings wurden jedoch beispielsweise für das Insulin-Rezeptor-Substrat-1 (IRS-1) mehrere Aminosäure-Substitutionen beschrieben, die mit einem Defekt der Übertragung des Insulin-Signals korreliert wurden

Abb.1
Die Insulin-Signalübertragungskette

Überblick über die Insulin-Signalübertragungskette. Nach Bindung von Insulin an den membranständigen Insulin-Rezeptor findet an diesem eine Autophosphorylierung statt. Dadurch wiederum werden Insulin-Rezeptor-Substrate (IRS) phosphoryliert und aktiviert und können nun bestimmte Signalübertragungsproteine mit SH2-Domänen binden. Diese leiten das Signal weiter, so dass schließlich eine Aktivierung von Genen mit insulinsensitiven Promotoren sowie eine Verlagerung von GluT4-Molekülen an die Zellmembran und eine verstärkte Aufnahme von Glucose stattfindet. Bei Typ 2 Diabetes-Patienten ist diese Signalübertragungskette gestört, weshalb die Zelle eine verminderte Aufnahmefähigkeit für Glucose besitzt und der Blutzuckerspiegel ansteigt.

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