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ABC-Transportsysteme

Eukaryontische ABC-Transporter: Das MDR-Protein

ABC-Transporter, die Xenobiotika aus der Zelle transportieren (Drogen-Exportpumpen), können bei einer Überexpression (wie etwa durch eine Kopiezahlerhöhung des entsprechenden Gens) eine Resistenz dieser Zelle gegenüber einer ganzen Reihe von chemotherapeutischen Wirkstoffen vermitteln. In der Praxis bedeutet dies z.B. für Tumorzellen, dass dieser Tumor gegen eine ganze Reihe von Wirkstoffen (oft mehrfach) resistent geworden ist und der Patient sehr schlechte Heilungschancen hat.

Zu diesen Transportern gehört das MDR1-Protein, ein ca. 170.000 Da großes P-Glycoprotein, und die MRPs, die multidrug resistance-associated proteins. MDR1 transportiert verschiedene hydrophobe Substrate, zu denen auch einige cytotoxische Drogen wie z.B. Colchicin oder Vinblastin gehören. Die natürliche Funktion des Säuger-MDR1-Proteins ist vermutlich die Entsorgung von Xenobiotika aus der Zelle.

Abb.1
Das MDR-Protein

Das P-Glycoprotein (auch MDR genannt) besteht aus zwei membrandurchspannenden Domänen mit jeweils sechs Helices und zwei Nucleotid-Bindestellen (NBD1 und NBD2)

Das toxikologisch ebenfalls besonders relevante MDR2 transportiert Abbauprodukte von Xenobiotika und Bilirubin (Abbauprodukt aus dem Hämoglobin-Stoffwechsel) zur Ausscheidung in die Galle. MDR2 ist daher für die normale Entgiftungsfunktion der Leber sehr wichtig. Menschen, bei denen durch Mutation das MDR2 ausgefallen ist, leiden unter dem Dumin-Johnson-Syndrom, einer Lebererkrankung, bei der die Ausscheidung über die Galle gestört ist.

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