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Lipoproteine

LDL-Rezeptor

Entscheidende Einsichten in die Rezeptor-vermittelte Endocytose wurden durch Experimente zum Verbleib von Cholesterol (gebunden in LDL-Komplexen) gewonnen. Die Zielrichtung dieser Experimente war ursprünglich allerdings eine ganz andere: Hintergrund waren Untersuchungen zu der vererbbaren Krankheit Familiäre Hypercholesterolämie (FH), die von Michael Brown und Joseph Goldstein in den siebziger Jahren durchgeführt wurden. Patienten mit FH weisen deutlich erhöhte Cholesterolwerte in ihrem Serum auf und sind dadurch einem höheren Risiko von Arteriosklerose und Herzinfarkt ausgesetzt.

Brown und Goldstein gingen zunächst davon aus, dass es sich um einen Defekt in den Regulationsmechanismen der Cholesterol-Biosynthese handelte. Sie verglichen Zellen von gesunden Individuen mit denen von FH-Patienten. Zu ihrer Überraschung zeigte sich, dass die meisten der Patientenzellen nicht fähig waren, LDL zu binden. LDL (low density lipoprotein) dient als Transportvehikel für Cholesterol in der Blutbahn. Es ist ein Komplex aus Phospholipiden, Apolipoprotein und Cholesterol (v.a. in veresterter Form). Normalerweise bindet LDL an spezifische LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche. Es zeigte sich, dass diese Rezeptoren in speziellen Regionen der Zellmembran konzentriert sind - den so genannten Clathrin-coated pits. Nachdem LDL gebunden hat, wird es durch Rezeptor-vermittelte Endocytose internalisiert; das enthaltene Cholesterol wird also dem Blut entzogen und von der Zelle verwertet. Weitere Untersuchungen ergaben, dass die oben erwähnten Patienten Defekte im LDL-Rezeptorgen aufwiesen, die dazu führten, dass der Rezeptor erst gar nicht hergestellt wurde oder nur schlecht bzw. überhaupt kein LDL binden konnte. Besonders informativ war der Fall eines Patienten, bei dem zwar das LDL ganz normal gebunden werden konnte, trotzdem aber nicht internalisiert wurde.

Rezeptor-vermittelte Endocytose am Beispiel des LDL-Rezeptors

Unter dem Elektronenmikroskop zeigte sich, dass die (markierten) LDL-Partikel sich nicht in Clathrin-coated pits konzentrierten, sondern gleichmäßig über die Zelloberfläche verteilt waren. Auch hier wurde die DNA des Patienten untersucht und man fand heraus, dass im intrazellulären Teil des Rezeptors eine Mutation vorlag. Die Mutation liegt in einer Region, die offensichtlich ein Internalisierungssignal enthält. Ähnliche Sequenzabschnitte wurden auch in anderen Rezeptoren gefunden, die an Rezeptor-vermittelter Endocytose beteiligt sind. Die Region dient als Bindungsstelle für Adaptorproteine, die wiederum an Clathrin gekoppelt sind. Die Experimente von Brown, Goldstein und ihren Mitarbeitern zeigten auch, dass das LDL sehr schnell von coated pits über coated vesicles in Vesikel ohne Hülle (uncoated vesicles) transportiert wurde und dass die LDL-Rezeptoren nach Dissoziation von ihrem Liganden, dem LDL, wieder recycelt und in die Zellmembran eingebaut wurden. Für ihre Forschungen zur Regulation des Cholesterol-Metabolismus wurden Brown und Goldstein 1985 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Die Untersuchungen stellen auch ein gutes Beispiel dar, welche unerwartete Wendung wissenschaftliche Grundlagenforschung oft nehmen kann und wie sich daraus völlig neue Erkenntnisse gewinnen lassen.

Abb.1
3D-Animation zur Endocytose
© Wiley-VCH
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