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Strukturklasse-2-Rezeptoren

Strukturklasse 2.1: Vielfalt in Struktur und Funktion

Mitglieder dieser Strukturklasse sind verwandt mit Rhodopsin, dem lichtempfindlichen Molekül in den Stäbchenzellen. Es besteht aus dem Protein Opsin und der prosthetischen Gruppe 11-cis-Retinal, das als Chromophor wirkt. Dieser ist mit dem Protein in Form einer Schiff'schen Base verknüpft, indem die Aldehyd-Gruppe des 11-cis-Retinals mit der Amino-Gruppe eines Lysin-Restes verbunden ist.

Der Chromophor befindet sich in einer Proteintasche etwa in der Mitte der Membran mit der Längstachse fast parallel zur Membranebene. Fällt nun Licht auf die Stäbchenzellen, wird das 11-cis-Retinal des Rhopsins durch Absorption eines Photons zu all-trans-Retinal isomerisiert. Dadurch verändert sich die Geometrie des Chromophors und damit verbunden die Konformation des Proteins. Das licht-angeregte Rhodopsin löst eine G-Protein-Kaskade aus, die letztendlich zum Schließen von cGMP-aktivierten Kationenkanälen führt und damit einen Nervenimpuls auslöst. Bestimmte Halobakterien enthalten in ihrer Membran das Protein Bacteriorhodopsin, das ganz ähnlich aufgebaut ist und als lichtgetriebene Protonenpumpe fungiert.

Abb.1

Diese Grafik veranschaulicht einige gemeinsame Kennzeichen der Rhodopsin-Strukturfamilie:

  • die jeweils höchstkonservierte Aminosäure in jedem TM-Segment
  • zwei konservierte Cysteine bilden eine Disulfid-Brücke zwischen der ersten und zweiten extrazellulären Schleife, die wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung der 7TM-Anordnung spielt
  • das DRY-Motiv am Ende von TM3, das wichtig für die Funktion (Aktivierung) und Expression des Rezeptors zu sein scheint
  • ein konserviertes Cystein im C-Terminus, das einen Palmitoyl-Rest als Membrananker trägt
Abb.2

Niedermolekulare Liganden binden in einer Tasche im Membraninnern, die vorwiegend von TM3-TM6 gebildet wird.

Abb.3

Kleinere Peptide interagieren mit Strukturen im N-Terminus und den ersten beiden extrazellulären Schleifen. Allerdings gibt es auch Hinweise, dass die C-terminalen Enden der Peptide in eine Bindungstasche im Membraninnern hineinreichen.

Abb.4

Rezeptoren für große Proteinhormone besitzen eine verlängerte N-terminale Domäne (350-400 Aminosäuren) als Bindungsstelle. Nach erfolgter Bindung gibt es sekundäre Kontakte der N-terminalen Domäne (inklusive Ligand) mit den extrazellulären Schleifen, die vermutlich zur Aktivierung des Rezeptors führen.

Ein weiteres Merkmal einiger Mitglieder von Klasse 2.1 ist ihre Eigenschaft, Peptidasen binden zu können, die den Rezeptor in verschiedene Segmente spaltet. Thrombin beispielsweise bindet in der extrazellulären Domäne des Thrombin-Rezeptors und spaltet ein N-terminales Segment ab. Die verkürzte Domäne interagiert daraufhin mit extrazellulären Schleifen und aktiviert dadurch den Rezeptor.

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