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Regulation der Enzymkonformation

Suicid-Inhibitoren

Suicid(Selbstmord)-Inhibitoren sind irreversible Enzyminhibitoren. Solche Verbindungen sind relativ inaktiv, bis sie an das aktive Zentrum eines spezifischen Enzyms binden. Dort führen sie zunächst dazu, dass die ersten Schritte der normalen enzymatischen Reaktion ausgeführt werden. Anstatt jedoch in das normale Endprodukt umgewandelt zu werden, verwandelt sich der Suicid-Inhibitor in eine reaktive Verbindung, die das Enzym irreversibel hemmt. Diese Suicid-Inhibitoren nennt man auch Mechanismus-gestützte Inhibitoren, weil sie den normalen Mechanismus des Enzyms nutzen, um es zu inaktivieren.

Besondere Bedeutung erlangen solche Inhibitoren in der Pharmaindustrie, weil sie wichtige Stoffwechsel-Enzyme sehr spezifisch hemmen können, aber außerhalb des aktiven Zentrums des Enzyms keine Wirkung besitzen. Dies ist besonders effektiv in Zellen, die sich schnell teilen und deshalb meist hochaktive Enzyme besitzen; dazu gehören Krebszellen oder parasitäre Protisten.

Ein Beispiel für Suicid-Inhibitoren sind daher bestimmte Medikamente zur Krebsbehandlung. Die Zielenzyme der darin enthaltenen Inhibitoren sind oft Glutamin-Amido-Transferasen, die für die Nucleotid-Biosynthese zuständig sind und durch Glutamin-Analoga wie Azaserin (O-Diazo-acetyl-L-Serin) und Acivicin ((S)-Amino-((S)-3-Chlor-4,5-dihydro-5-isoxazolyl-essigsäure)) gehemmt werden.

Abb.1
Suicid-Inhibitoren
  • Ein anderes Beispiel ist ein Medikament zur Behandlung der Schlafkrankheit. Es enthält die Substanz Difluor-methyl-ornithin (DFMO), die selektiv das Enzym Ornithin-Decarboxylase der Trypanosomen hemmt. Diese können sich dadurch weniger schnell vermehren und die Krankheitsschübe werden abgemildert.
  • Andere Zielenzyme sind die Thymidylat-Synthase und die Dihydrofolat-Reduktase, die den einzigen zellulären Stoffwechselweg zur Herstellung von Thymin katalysieren. Die Thymidylat-Synthase wird durch Fluoruracil gehemmt; Fluoruracil wird erst in der Zelle zum Desoxynucleosidmonophosphat FdUMP, dem eigentlichen Inhibitor, umgewandelt. Methotrexat und Aminopterin sind dagegen Inhibitoren der Dihydrofolat-Reduktase.
  • Die Hemmung des Enzyms Aromatase, welches Steroidhormone durch Aromatisierung inaktiviert, ist eine Möglichkeit, den Steroidhormonspiegel im Körper zu erhöhen. Inhibitorische Substanzen wie 4-Hydroxy-androstendion (Formestan, Lentaron®) gelten als Anabolika und stehen auf den Dopinglisten.
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