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Domänenbewegung bei Proteinen: Scher- und Scharnierbewegungen

Die Scherbewegung von Proteinen - "Helix interface shear mechanism"

Viele Enzyme ändern bei der Bindung von Substrat- oder Cofaktormolekülen ihre Konformation. Häufig liegt das aktive Zentrum zwischen zwei Domänen in einer Art Spalt, der durch die Konformationsänderung geschlossen wird. Bei Proteinen, die eine große Kontaktfläche aus dicht gepackten Helices zwischen den Domänen haben, ist eine Scharnierbewegung ("hinge bending motion") praktisch unmöglich, da sich die Helices gegenseitig behindern würden. Bei diesen Proteinen summieren sich viele kleine Bewegungen der Helices relativ zueinander in der Interdomänenregion auf, so dass letztlich ein Spaltschluss erreicht wird.

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Abb.1
Schematische Darstellung einer Scherbewegung

Scherbewegung: Viele kleine Bewegungen an den Kontaktflächen summieren sich zu einer großen Bewegung auf.

Ein Beispiel für Scherbewegungen: Die Citrat-Synthase

Ein typisches Beispiel für ein Protein mit Scherbewegung ist die Citrat-Synthase. In der aktiven Form ist dieses Enzym ein Dimer; die Monomere sind aus 20 Helices aufgebaut, die eine große Domäne (blau) und eine kleine Domäne (orange; Aminosäure-Reste 277-384) bilden. Neben Citrat wird auch Coenzym A als Cofaktor gebunden. Wenn Substrat und Cofaktor gebunden werden, findet eine Konformationsänderung statt: Die Schleifenregion ("loop") zwischen den Helices O und P bewegt sich um 6 Å und rotiert um 28°, so dass das Substrat und der Cofaktor fast komplett im Inneren des Proteins verschwinden. Wie kommt nun die Bewegung zustande? An der Kontaktstelle zwischen den beiden Domänen verschiebt sich die Position von sieben Helices der größeren Domäne (Helices F, G, H, I, L, M und S) um Werte, die von 0,2 Å und 4° Rotation bis zu 1,8 Å und 11° Rotation reichen. Jede einzelne Bewegung trägt akkumulativ zur Gesamtbewegung bei und resultiert schließlich in der Domänenbewegung. Diese Helices bilden eine Art starre Core-Region, während die Position der anderen 13 Helices sich sowohl im Bezug auf diese Core-Region als auch relativ zueinander ändert.

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Abb.2
Citrat-Synthase-Monomer

Citrat-Synthase-Monomer (PDB-Code: 1CSC) mit Carboxymethyl-CoA (rot) als Cofaktor und (2S)-2-Hydroxybutansäure (L-Malat; Kalottenmodell) als Substrat.

Substrat- und Cofaktorbindung findet in der kleinen Domäne statt: Die Reste Val314 und Ala321 (in gelb) der beweglichen Schleifenregion sind vor allem für die Bindung des Cofaktors von Bedeutung, während die Reste His320 und Arg329 (in grün) H-Brücken zum Substrat Citrat ausbilden. Auch diese beiden Reste liegen in einer beweglichen Region, die sich zwischen den Helices O und P befindet.

Literatur

Lesk, A. M.; Chothia, C. ((1984)): Mechanisms of domain closure in proteins. In: J. Mol. Biol.. 174 , 175-191

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