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Domänenbewegung bei Proteinen: Scher- und Scharnierbewegungen

Serpine

Die Bezeichnung Serpine enstammt der Abkürzung für Serin-Protease-Inhibitoren und bezeichnet eine Gruppe von komplexen hochkonservativen Tertiärstrukturen, die sowohl von Eukaryonten als auch von Viren bekannt sind. Am besten unterrsucht sind die Protease-Hemmer im Blutplasma des Menschen: Antithrombin, der C1-Inhibitor, die Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren und das α-1-Trypsin, die zusammen ca. 10 % aller Proteine im Blutplasma stellen.

Serpine sind irreversible Inhibitoren verschiedener Proteasen und spielen daher eine wichtige Rolle in der Regulation vieler physiologischer Prozesse wie der Blutgerinnung, Fibrinolyse, Komplementaktivierung, Angiogenese, Apoptose, Entzündungen, Neoplasie und der Pathogenese viraler Erkrankungen. Sie können unter physiologischen Bedingungen neben der inhibitorischen Form eine Reihe verschiedener nicht-hemmender Konformationen einnehmen. Strukturelle Abwandlungen von Serpinen können zu pathologischen Dysfunktionen führen. Man nimmt eine Beteiligung an den Krankheitsbildern der Thrombose, Emphysem, Leberzirrhose, Allergien und psychischen Erkrankungen an. Hierbei kommt es durch den Verlust der inhibitorischen Aktivität zu einem Ungleichgewicht zwischen Proteasen und deren Substraten oder hohen Konzentrationen modifizierter inaktiver Serpine.

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Abb.1
Dynamik eines Serin-Protease-Inhibitors
Flash-Film basiert auf einem MPEG-Film aus der Database of Macromolecular Movements , © M Gerstein, W Krebs (1998). "A Database of Molecular Motions," Nuc. Acid. Res., 26(18):4280-4290.

Bekannte Domänen-Bewegung unter partieller Neufaltung der Struktur [D-f-2].

Alle Serpine besitzen eine mobile reaktive Schleife. Durch die Verlagerung dieser Schleife kommen die drastischen Konformationsänderungen und die irreversible Bindung an die "Target"-Proteasen zustande. Serpine sind so genannte Selbstmord-Inhibitoren, da deren Interaktion mit den Target-Proteasen die Proteolyse im Acyl-Enzym-Intermediat einfriert, wodurch ein kovalenter Serpin–Protease-Komplex resultiert, der durch massive und irreversible Konformationsänderungen sowohl der beteiligten Proteasen als auch des Serpins gekennzeichnet ist.

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Abb.2
A. Jmol-Modell
Abb.3
B. 3D-Modell

A. Jmol: PDB-2.0 Å-Struktur von intaktem α-1-Antitrypsin (1QLP) B. 3D-Modell: Modell der PDB-Datei (1QLP) berechnet mit Molscript am Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB)

Literatur

Janciauskiene, S. (2001): Conformational properties of serine proteinase inhibitors (serpins) confer multiple pathophysiological roles. In: Biochim.Biophys.Acta. 1535 , 221-235
Worrall, D. M.; Blacque, O. E.; Barnes, R. C. (1999): The expanding superfamily of serpins: searching for the real targets. In: Biochem.Soc.Trans.. 27 , 746-750
Wright, H. T. (1996): The structural puzzle of how serpin serine proteinase inhibitors work. In: Bioassays. 18 , 453-464
Potempa, J.; Korzus, E.; Travis, J. (1994): The serpin superfamily of proteinase inhibitors: structure, function, and regulation. In: J. Biol. Chem.. 269 , 15957-15960
Ye, S.; Goldsmith, E. J. (2001): Serpins and other covalent protease inhibitors. In: Curr.Opin.Struct.Biol. . 11 , 740-745

Zugang zur PubMed-Datenbank

The Serpin Database - Structural Medicine of the Department of Haematology in the University of Cambridge and the Cambridge Institute for Medical Research (CIMR).

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