zum Directory-modus

Proteasen

Granzyme

Definition
Granzyme sind Serin-Proteasen, die in den intrazellulären Granula (Typ 1-Granula) von Abwehrzellen des Immunsystems vorhanden sind, vor allem in cytotoxischen T-Zellen (CTL) und Killer (NK)-Zellen.

Unterstützt von dem Enzym Perforin, das die Zellwand durchlöchert, dringen die Granzyme in die Zelle ein und induzieren den programmierten Zelltod (Apoptose) der Zielzelle. Perforin ist ein Protein, das mit Membranflächen polymerisiert und eine ringförmige Struktur einsetzt, die dem membrane attack complex (MAC) gleicht. Es wurden zwei verschiedene Perforine isoliert: P1, das breite Läsionen (16 nm) in Zielzellen hinterlässt, und P2, das schmale Läsionen (6 nm) in Zielzellen bricht und für NK-Zellen typisch ist. Beide Perforine kommen in den Typ I-Granula der CTLs und in NK-Zellen vor. Sowohl Granzyme als auch Perforin werden für eine Lyse der Zelle und die Induktion der Apoptose benötigt.

Mouse
Abb.1
Kristalstruktur des humanen Granzym A

Kristallzelle mit drei Granzym-Dimeren (PDB-Code: 1OP8)

Granzyme werden nach Restimulation durch Antigene de novo synthetisiert. Zuerst wird eine Prä-Pro-Protease gebildet, von der die Leader-Sequenz abgespalten wird. Die Propeptide sind in der Regel Dipeptide (mit Ausnahme des Granzyms M, das wahrscheinlich ein Hexapeptid als Propeptid besitzt). Bisher wurden über 11 verschiedene Granzyme identifiziert. Sie sind weitgehend homolog und weisen eine katalytische Triade, z.B. His 57 (blau) - Asp 102 (rot) - Ser 195 (grün), im aktiven Zentrum auf. Allerdings unterschieden sie sich in ihrer primären Substratspezifität.

Tab.1
Substratspezifität der Granzyme (nach Kam et al., 2000)
Spezifitätschneiden nach
TryptaseArg oder Lys
Asp-aseAsp
Met-aseMet, Ile, Leu
ChymasePhe, Trp, Tyr
Tab.2
Lymphocytäre Serin-Proteasen (nach Smyth und Trapani, 1995)
GranzymeSpeziesEnzymaktivitätkcat/KM [M-1s-1] schneiden nach natürliche Substratemolekulare Masse [kD]ChromosomLymphocyten-Expression
AMaus, Ratte, MenschTryptase104-106 Arg/LysPHAP II, Nucleolin, Thrombin-Rezeptor, pIL-1ß, Skelettmuskel-Proteine, Proteoglycane, Fibronectin, Pro-Urokinase, Plasminogen-Aktivator, Myelin Basic Protein, Collagen IV605q11-q12 (Mensch), 13D (Maus)CTL1), NK2), Thymus, γ δ-T-Zellen (Maus)
Tryptase-2Ratte, MenschTryptaseArg/Lys305q11-q12 (Mensch)CTL, NK
BMaus, Ratte, MenschAsp-ase104-105 Asp/GluPro-Caspasen 3, 6, 7, 9, 10, PARP, DNA-PKcs, NuMA, Aggrecan29-3314q11-q12 (Mensch), 14D (Maus)CTL, NK, Thymus, γ δ-T-Zellen (Maus)
CMaus, Ratte?Asn/Ser2714D (Maus)CTL
DMaus?Phe/Leu35-50?CTL
EMaus?Phe/Leu35-4514D (Maus)CTL
FMaus, Ratte?Phe/Leu35-4014D (Maus)CTL
GMaus?Phe/Leu30?CTL
HMenschChymasePhe, Trp,Try3014q11-q12 (Mensch)CTL, NK
MRatte, MenschMet-aseMet/Leu3019q13.3 (Mensch)NK
KTryptaseArg/Lys

Literatur

Kam, C. M.; Hudig, D.; Powers, J. C. (2000): Granzymes (lymphocyte serine proteases): characterization with natural and synthetic substrates and inhibitors.. In: Biochim. Biophys. Acta. 1477 , 307-323
Smyth, M. J.; Trapani, J. A. (1995): Granzymes: exogenous proteinases that induce target cell apoptosis.. In: Immunol. Today. 16 , 202-206

Zugang zur PubMed-Datenbank

1)CTL: cytotoxische T-Zellen
2)NK: natürliche Killerzellen
Seite 5 von 6