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Nucleasen

Methyltransferasen

DNA-Methyltransferasen sind in Prokaryonten an der Steuerung wichtiger zellulärer Prozesse wie der DNA-Replikation, der post-replikativen Reparatur und am Restriktions-Modifikations-System (R/M-System) beteiligt. Cytosin-Methyltransferasen sind im Hinblick auf den Mechanismus der DNA-Erkennung und -Methylierung besonders gut charakterisiert. Diese Methyltransferasen, die vorwiegend bestimmte Cytosine in palindromen CG-Sequenzen modifizieren, gibt es auch in Eukaryonten wie z.B. vielen Pflanzen, Seeigeln, Ratten, Mäusen und dem Menschen.

Abb.1
Methylierung von Cytosin-Resten der DNA

Die Bedeutung der DNA-Methylierung

  • Transkriptionsregulierung: Eine Methylierung erhöht die Bindungsaffinität von bestimmten Proteinen an die Promotor-Region der DNA. Die Bindung dieser Proteine (Regulatoren) blockiert die Bindung von Transkriptionsfaktoren, so dass die Transkription verhindert wird.
  • Erhalt eines Replikationsmusters
  • De novo-Methylierung von Fremd-DNA, z.B. bei der immunologischen Abwehr
  • Demethylierung und de novo-Methylierung während der Embryonalentwicklung; dadurch werden bestimmte Gene langfristig abgeschaltet, wie z.B. bei der Inaktivierung des X-Chromosoms bei weiblichen Säugern.

Man beobachtet bei Eukaryonten zwei einander scheinbar widersprechende Phänomene: Zum Einen wird ein einmal vorhandenes Methylierungsmuster über viele Zellteilungen sehr genau erhalten. Es muss also eine Erhaltungsmethyltransferase-Aktivität geben, die nach der DNA-Replikation entstehende hemi-methylierte CG-Sequenzen selektiv erkennt und am unmethylierten Cytosin modifiziert, aber andere vollständig unmethylierte CG-Stellen nicht methyliert. Zum Anderen ist bekannt, dass im Zuge der Embryogenese von Säugern mehrere Wellen von Demethylierung und de novo-Methylierung von CG-Erkennungsstellen stattfinden, was eine de novo-Methylierungsaktivität verlangt. Im Zuge dieser Remethylierung werden 70-80 % der CG-Dinucleotide der DNA in einer gewebeabhängigen Art und Weise methyliert. Wie die DNA-Methyltransferasen reguliert werden, um zum richtigen Zeitpunkt die richtigen Sequenzen neu zu methylieren, aber unter anderen Umständen sehr genau das vorhandene Methylierungsmuster der DNA zu kopieren, ist nicht bekannt.

In Eukaryonten geht die Methylierung der DNA generell mit einer transkriptionellen Inaktivierung einher. Eine Funktion der DNA-Methylierung scheint in einem Schutz des Genoms vor fremder DNA zu liegen, insbesondere vor so genannten eigennützigen DNA-Sequenzen wie z.B. Transposons, repetitiven Sequenzen und Retroviren. Weiterhin wird die Packung der DNA in Chromosomen sowie eine Reihe von epigenetischen Phänomenen durch DNA-Methylierung beeinflusst, z.B. Imprinting und die Inaktivierung eines X-Chromosoms bei weiblichen Säugern. Die DNA-Methylierung ist bei Säugetieren bereits in der frühen Embryonalentwicklung essenziell.

Erkrankungen

Rett-Syndrom (weiblicher Autismus): Mutation im MeCBP2-Gen auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq28); das Gen codiert für ein Protein, das spezifisch an methylierte DNA bindet.

ICF (der Begriff steht für immunodeficiency, centromere instability and facial anomalies, also Immundefekt, Centromer-Chromosomenbrüchigkeit und faciale Dysmorphie): Mutation im Gen für die DNA-Methyltransferase 2B.

Weiterführende Informationen

Mehr Informationen zu Cytosin-spezifischen Methyltransferasen.

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