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Molecular Modelling

Die strukturbasierende Modellierung von Arzneimitteln

Die strukturbasierende Modellierung von Medikamenten ("Structure based drug design") ist ein relativ neues Forschungsgebiet, das in der pharmazeutischen Industrie in den letzten Jahren viel Beachtung gefunden hat. Auf diesem Weg lassen sich einerseits Zeit und Kosten sparen, andererseits können Arzneimittel entwickelt werden, deren Wirkung selektiver und deren Nebenwirkungen geringer sind als bei vielen bisher gebräuchlichen Pharmaka. Wo früher Wirkstoffe en masse synthetisiert und auf ihre Eigenschaften hin getestet werden mussten, lässt sich so eine Substanz synthetisieren, deren Eigenschaften quasi "maßgeschneidert" sind.

Die Röntgenstrukturdaten von Proteinkristallen sind das wichtigste Hilfsmittel bei der Entwicklung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe. Ein phamazeutischer Wirkstoff, so ist die Annahme, muss zu der Zielstruktur, an die dieser Wirkstoff bindet (wie z.B. ein Protein) chemisch und strukturell komplementär sein. Ausgehend von der Zielstruktur Protein wird zunächst nach einer Leitsubstanz gesucht, die an dieses Protein bindet ("lead substance"), indem z.B. Strukturdatenbanken synthetischer und natürlicher Moleküle durchsucht werden. Diese Substanz kann z.B. ein natürliches Substrat oder ein Inhibitor des Proteins sein und sollte mit einer Dissoziationskonstante unter 10 mmol/L (besser noch im nanomolaren Bereich) an das Zielprotein binden. Durch sukzessive Veränderung dieses Leitsubstrates wird im Computer ein verbesserter Wirkstoff modelliert und auf seine möglichen Eigenschaften hin untersucht. Auch Eigenschaften wie chemische Stabilität, das pharmakokinetische Profil, eine möglichst geringe Toxizität und ein effizienter Transport an den Wirkort im Körper müssen dabei berücksichtigt werden.

Es gibt eine ganze Reihe von Programmen, mit denen man die Interaktion von Protein und Wirkstoff simulieren kann. Dabei wird zunächst mit verschiedenen Methoden die molekulare Oberfläche von Protein und Wirkstoff definiert. Alle Programme basieren mehr oder weniger auf der elektrostatischen Komplementarität von Protein und Wirkstoff und einer komplementären Form von Bindungstasche und Ligand. Viele (vor allem ältere Programme) vereinfachen das Problem der Interaktion allerdings, indem Protein und Wirkstoff als starre, unbewegliche Moleküle betrachtet werden. Neuere Modelle mit höherem Rechenaufwand berücksichtigen aber auch Konformationsänderungen bei Bindung des Liganden an das Protein. Mitunter werden Liganden auch durch ab-initio-Berechnungen modelliert. Diese Berechnungen sind allerdings sehr kompliziert, da neben Enthalpie- und Entropie-Effekten (Anziehung/Abstoßung von Protein und Ligand, Konformationsänderungen bei Ligandenbindung) auch z.B. die Verdrängung von Wasser-Molekülen in der Bindungstasche durch den Liganden in die Berechnungen einbezogen werden müssen.

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Abb.1
Ligandenbindende Domäne des Retinolsäure-Rezeptors

Der Ligand 9-cis-Retinolsäure ist in grün gezeigt (PDB-Code: 3LBD).

  • Das Programm DOCK (Meng et al., 1993) erzeugt eine Oberfläche der Bindungstasche des Proteins und legt Positionen fest, an denen Atome des Wirkstoffs binden könnten, und versucht dann, die Atome des Wirkstoffes mit diesen Positionen zur Deckung zu bringen.
  • Programme wie GRID (Goodford 1985) generieren die Proteinoberfläche durch empirische Potenzialenergiefunktionen und evaluieren die Energiebeiträge einer möglichen Interaktion mit dem Wirkstoff.
  • LUDI (Bohm 1992) benutzt mathematische Berechnungen der H-Gruppendonatoren, -akzeptoren und lipophiler Bereiche, um passende funktionelle Gruppen oder Liganden in einer Datenbank aufzuspüren.

Ein Anwendungsbeispiel: Das AIDS-Virus HIV

Ein Beispiel für die struktur-basierte Modellierung von Arzneimitteln ist die Entwicklung eines wirkungsvollen HIV-Protease-Inhibitors, dessen Design auf der genauen Kenntnis der Zielstruktur erfolgte (Science 1994, 263, 380). Nach der Sequenzierung des Genoms und der Entdeckung der retroviralen Protease (RP) stellte sich schnell heraus, dass die Mutation der RP häufig zu unreifen, nicht vermehrungsfähigen Viren führte. Die RP ist ein Dimer mit einem aktiven Zentrum, das dem des Pepsins ähnelt. Durch die Modellierung hunderter möglicher Inhibitoren, die an dieses aktive Zentrum binden können, wurden eine Reihe von Wirkstoffen (Squinavir von Roche, Nelfinavir von Agouron Pharmaceuticals, Indinavir von Merck, Ritonavir von Abbott Laboratories) generiert, die als Arzneimittel für den Menschen geeignet sind.

Abb.2
Entwicklung des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir
© Wiley-VCH

Literatur

Bohm, H. J. (1992): The computer program LUDI. A new method for the de novo design of enzyme inhibitors. In: J. Comput. Aid. Mol. Design. 6 , 61-78
Broach, J. R.; Thorner., H. J. (1996): High-throughput screening for drug discovery. In: Nature. 384 , 14-16
Goodford, P. J. (1985): A computational procedure for determining energetically favourable binding sites on biologically important macromolecules. In: J. Med. Chem.. 28 , 849-857
Goldgur, Y.; Craigie, R.; Cohen, G. H.; Fujiwara, T.; Yoshinaga, T.; Fujishita, T.; Sugimoto, H.; Endo, T.; Murai, H.; Davies, D. R. (1999): Structure of the HIV-1 integrase catalytic domain complexed with an inhibitor: A platform for antiviral drug design. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 96 , 13040-13043
Harrison, R. W.; Weber., I. T. (1994): Molecular dynamics simulations of HIV-1 protease with peptide substrate. In: Protein Eng.. 7 , 1353-63
Meng, E. C.; Gschwend, D. A.; Blaney, J. M.; Kuntz, I. D. (1993): Oriental sampling and rigid-body minimization in molecular docking. In: Proteins. 7 , 266-278

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