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Molecular Modelling

Pharmakophor-Bestimmung

Ist die dreidimensionale Struktur des Proteins bekannt, so kann man mit "Docking"-Methoden Vorhersagen für die geometrische Anordnung und die Bindungsstärke eines Liganden im Rezeptor-Ligand-Komplex erhalten. In der Arzneimittelforschung kommt es häufig vor, dass die Struktur eines Rezeptorproteins nicht bekannt ist und, wenn überhaupt, nur mit großem Aufwand experimentell ermittelt werden könnte. So sind gerade membrangebundene Proteine oft nicht röntgenkristallographisch aufzuklären, da sie wegen der starken Lipophilie ihrer Oberflächen keine Kristalle ausbilden (leider fallen viele der für die Arzneimittelforschung interessanten Moleküle in diese Gruppe!). Hier müssen also indirekte Methoden des Molecular Modelling verwendet werden.

Im besten Fall steht eine Reihe von Liganden für das Zielprotein mit gemessener biologischer Aktivität zur Verfügung. Mit statistischen Methoden (QSAR) lassen sich dann die für die Bindung verantwortlichen chemischen und geometrischen Eigenschaften bestimmen, oder es wird eine Pharmakophor-Bestimmung durchgeführt.

Definition
Ein Pharmakophor ( = ein Ensemble von sterischen und elektronischen Eigenschaften, die eine pharmakologische Aktivität erklären) kann als Negativpassform des aktiven Zentrums des Rezeptors angesehen werden. Dieser "wechselwirkungsspezifische Fingerabdruck" des Pharmakophors ermöglicht Rückschlüsse auf die potenzielle Aktivität eines alternativen Liganden.
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