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Molecular Modelling

Modelling in der Arzneimittelforschung: eine Einleitung

Computer haben die Arbeitsweise des Industriechemikers in den letzten Jahren deutlich verändert. Mit den Verfahren des Molecular Modelling lassen sich über die dreidimensionale Molekülstruktur chemische und physikalische Eigenschaften rechnerisch erfassen und zum Design von Verbindungen einsetzen. Seit Jahren setzen daher weltweit alle forschenden Chemiefirmen Techniken der Computerchemie ein. Molecular Modelling-Techniken sind besonders dann hilfreich, wenn die Röntgenkristallstruktur des zellulären Rezeptors bekannt ist. In diesem Fall kann man über so genannte "docking"- Algorithmen die Bindung einer möglichen Wirksubstanz an den Rezeptor simulieren.

Proteine als zelluläre Zielstruktur eines Wirkstoffes

Mouse
Abb.1
HIV-Protease-Inhibitor-Komplex

Darstellung der HIV-Protease (Dimer) im Komplex mit einem Tripeptid-Inhibitor (Glu-Asp-Leu; gelb dargestellt); PDB-Code: 1A30

Zelluläre Rezeptoren für Arzneimittel sind in der Regel Proteine, die durch die Bindung des Wirkstoffes in ihrer Aktivität gehemmt oder gefördert werden. Rezeptoren können entweder frei in der Zelle vorliegen oder an der Oberfläche der Zellmembranen gebunden sein. Im letzten Fall bedeutet dies, dass ein Wirkstoff nicht in die Zelle eindringen muss, um aktiv zu werden. Ein wichtiges Kriterium für einen Wirkstoff ist die Spezifität. Der Wirkstoff sollte so spezifisch wie möglich sein und nur an den Rezeptor binden, um Nebenwirkungen möglichst gering zu halten. Je höher die Affinität des Wirkstoffs zum Rezeptor ist, desto geringer kann die Dosierung ausfallen. Und, der Wirkstoff sollte möglichst effizient den Rezeptor beeinflussen können. Üblicherweise müssen etliche Tausend Substanzen getestet werden, um einen Wirkstoff mit den gewünschten Eigenschaften zu finden. Durch Molecular Modelling lässt sich die Suche nach einer geeigneten Substanz erheblich vereinfachen. So kann z.B. über quantenmechanische Verfahren die Struktur kleiner Moleküle ziemlich genau vorhergesagt werden, und statistische Methoden ermöglichen Aussagen darüber, wie sich dieses Molekül bewegt und welche Wirkung das Lösungsmittel hat.

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