zum Directory-modus

Homologie-Modellieren von Proteinen

Das Modelling von Proteinen: eine Einleitung

Zwischen der Aminosäure-Sequenz eines Proteins und seiner dreidimensionalen Struktur besteht ein direkter Zusammenhang - dieses ist seit den Experimenten von C. Anfinson bekannt, der als Erster zeigte, dass ein komplett entfaltetes Protein spontan wieder in seine native Konformation übergehen kann. Bei der Synthese des Proteins in der Zelle verwendet die Natur also eine Art Algorithmus, um die lineare Polypeptidkette in die richtige dreidimensionale Struktur zu überführen.

Hinweis
Leider hinkt die Wissenschaft in diesem Punkt der Natur heute noch weit hinterher. Noch immer lässt sich nicht exakt vorhersagen, wie die Geometrie eines Proteins aussehen wird, von dem man nur die Aminosäure-Sequenz kennt, aber aufgrund der immer größeren Kapazität der Rechner und neuer Programme lassen sich in vielen Fällen relativ genaue Voraussagen treffen.

Um die Funktion eines Proteins zu verstehen oder um in der Arzneimittelforschung ("Drug design") neue Wirkstoffe zu generieren, sind Kenntnisse über die 3D-Struktur eines Moleküls eine grundlegende Voraussetzung. Die räumliche Struktur eines großen Moleküls, wie die eines Proteins, lässt sich aber unter Umständen nicht oder nur sehr ungenau experimentell bestimmen. Oft steht nicht genügend Material für eine NMR-Analyse oder für eine Kristallisierung zur Verfügung. Bisweilen gelingt die Züchtung eines Proteinkristalls von hinreichender Qualität nicht ohne Weiteres, so dass eine 3D-Strukturanalyse mittels Röntgen- oder Synchrotronstrahlung unmöglich ist. In diesen Fällen kann man versuchen, die Raumstruktur des unbekannten Proteins über Homologie-Vergleiche (Homologie-Modelling) aus bereits bekannten Proteinstrukturen abzuleiten.

Im einfachsten Fall ist die Aminosäure-Sequenz eines unbekannten Proteins und die Sequenz bekannter Proteine fast identisch, es handelt sich also um homologe, also eng verwandte Proteine. Für verwandte Proteine gilt in fast allen Fällen (Ausnahmen machen nur sehr kleine Proteine), dass eine homologe Aminosäure-Sequenz auch mit einer ähnlichen 3D-Struktur korreliert. Sind die Proteine entfernter verwandt, sind häufig nur noch bestimmte Domänen des Proteins (z.B. das aktive Zentrum eines Enzyms) ähnlich, während andere Strukturbereiche stärker divergieren. Für Proteine, bei denen keine Verwandtschaft zu bekannten Proteinen mehr nachweisbar ist, lassen sich meistens nur Vorhersagen über die Sekundärstrukturelemente machen.

Je nach Übereinstimmung der neuen Aminosäure-Sequenz mit Primärstrukturen bekannter Proteine können verschiedene Methoden für das Protein-Modellieren verwendet werden:

Abb.1

(Tabelle nach Hubbard und Lesk, 1995)

Seite 2 von 6