Alzheimer-Krankheit

Die nach Alois Alzheimer (1864-1915) benannte Alzheimer-Demenz (AD) oder Krankheit vom Alzheimer-Typ ist eine fortschreitende Hirnatrophie, die ab dem 40. Lebensjahr, gehäuft jedoch erst im hohen Alter auftritt (50-60 % aller Demenzen ab dem 65. Lebensjahr gehören zur Alzheimer-Krankheit). Die Erkrankung äußert sich zu Beginn vor allem durch Gedächtnisstörungen zu denen im weiteren Verlauf Unruhe, Orientierungsstörungen, Sprechstörungen sowie Störungen des Wiedererkennens, Raumgefühls und eingespielter Bewegungsabläufe, eventuell gemischt mit Euphorie oder Depression, hinzutreten.

Die Ursache der AD bleibt trotz intensiver Forschungsanstrengungen weitgehend unklar. Trotz einer starken genetischen Komponente (Mutationen an verschiedenen Genorten der Chromosomen 1, 14, 19 und 21) spielen ebenfalls metabolische Störungen eine Rolle. Auch eine Genese über eine Prionen-Infektion wird nicht ausgeschlossen.

Histopathologisch äußert sich die AD durch das Auftreten von extrazellulären Ablagerungen, den so genannten senilen Plaques, in der Großhirnrinde, dem Hippocampus und einigen subcorticalen Kerngebieten. Im späteren Verlauf treten intrazelluläre Einschlüsse, die Alzheimer-Degenerationsfibrillen oder NFT (engl."neurofibrillary tangles") hinzu. Beide Strukturen enthalten das neurotoxische Abbauprodukt β-Amyloid-Protein (AβP) in aggregierter Form. Die heute von den meisten Wissenschaftlern vertretene Hypothese geht davon aus, dass AβP über verschiedene Wege in den betroffenen Kerngebieten zur neuronalen Apoptose (Zelltod) und damit zur Degeneration des Systems erregender Nervenbahnen führt.

Bildung von β-Amyloid-Protein (AβP) Kationenkanälen Abb.1 Neurotoxizität des Amyloid-β-Proteins (AβP): Interaktion mit verschiedenen Rezeptoren der Zelloberfläche [v.l.n.r.: TNF-Rezeptor (neurotoxischer Tumor-Nekrose-Faktor), p75 (Neurotrophin-Rezeptor), APP (Amyloid-Precursor-Protein), RAGE (receptor for advanced glycosylated end products)] bzw. Bildung eines Kationenkanals aus vier Monomeren von AβP. Dadurch kommt es entweder zur Aktivierung einer Caspase (proteolytische Proteine), zur Bildung von freien Radikalen (u.a. ROS) oder zum unkontrollierten Einstrom von Ca2+. Diese führen entweder direkt oder über die Bildung der Alzheimer-Degenerationsfibrillen oder NFT (neurofibrillary tangles) zu Apoptose und Degeneration der betroffenen Neuronen. Erklärung für verwendete Abk.und Begriffe: p-τ: hyperphosphoryliertes τ-Protein; cdk5 : Cyclin-abhängige Kinase 5 (Chromosom 7; Locus: 7q36); Calpain(e): Ca2+-aktivierbare Protease(n) mit (einem) Cys-Rest(en) im aktiven Zentrum; Caspase/(n): Protease(n), die bei der Apoptose essentiell ist (sind). Das Wort leitet sich von C-Asp-ase ab, d.h. dass diese Enzyme wiederum (ein) Cys(-Reste) im aktiven Zentrum aufweisen.

Die AD befällt primär excitatorische Pyramidalzellen des Cortex und Hippocampus sowie einiger subcorticaler Kerngebiete. Dadurch kommt es zu einem Defizit des cholinergen und des glutamatergen Systems.

Veränderung der Neurotransmission bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und die Behandlung mit Acetylcholin-Esterase-Hemmern Abb.2

In der Therapie der AD werden überwiegend Cholinergika eingesetzt, mit denen in frühen Stadien der AD gute Resultate erzielt werden können. Da es im Verlauf der AD jedoch zur Degeneration und zum Absterben ganzer Hirnbereiche durch die neurotoxische Wirkung akkumulierten AβPs kommt, wird intensiv an Medikamenten geforscht, die dieses Protein abbauen oder neutralisieren. Ein vielversprechender Befund aus Tierversuchen zeigt eine deutliche Verbesserung kognitiver Leistungen nach einer Injektion von AβP. Daher wird aktuell an einer Antikörpertherapie gegen AβP gearbeitet.