Wirkungsweise der Prionen und der Mechanismus der Infektiosität

Der Unterschied zwischen dem normalen PrP^c- und dem veränderten Prion-Protein PrP* wurde vor allem in biochemischen Tests offensichtlich. In SDS-Polyacrylamid-Gelen weisen beide Proteine eine molekulare Masse von 33.000-35.000 Da auf. Durch eine Protease-Behandlung wird PrPc vollständig verdaut, während Prionen nur zu einem etwas kleineren Protein mit einer molekularen Masse von 27.000 bis 30.000 Da verkürzt wird. Prionen sind also extrem Protease-resistent. Das anomale Protein beeinträchtigt vermutlich vor allem die Funktion des Nervengewebes, während die Protease-Resistenz zwar die Anhäufung großer Mengen an Protein begünstigt, für die Infektiosität aber ohne Bedeutung ist.

Das Prion-Protein des in der Forschung häufig verwendeten Syrischen Goldhamsters (PrP 23-231) besteht aus 209 Aminosäuren und wird posttranslational modifiziert. An zwei Asparagin-Seitenketten ist das Protein glycosyliert, am C-Terminus wird ein Phosphatidylinositol-Glycolipid (GPI-Anker) angeheftet, mit dem das Protein an der äußeren Zellmembran verankert ist.

Abb.1NMR-Struktur des menschlichen PrP 23-230 (PDB-Code: 1QLX)

Modell zur Entstehung von PrP* aus PrP^c

Das normale (zelluläre) Prion-Protein PrP^c wird durch Vermittlung eines Chaperons zunächst entfaltet. Danach geht ein Teil der α-Helices im PrP^c unter Anwesenheit von infektiösem Prion-Protein (PrP*) in die β-Faltblatt-Konformation über, indem PrP* als Matrize für diese Modifikation wirkt.

So erklärt sich auch der Dominoeffekt, bei dem mehr und mehr Proteine in PrP* umgewandelt werden.

Wie wird PrPc zu PrP*? Abb.2