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Faltungsassoziierte Krankheiten

Die Ursache spongiformer Enzephalopathien: Prionen

Stanley Prusiner definierte Prionen als ...

Definition
"... proteinaceous infectious particles which resist inactivation by procedures that modify nucleic acids".

Ein Prion ist eine anomale Form eines natürlich vorkommenden Sialoglycoproteins. Die normale Form des Proteins, das hauptsächlich auf der Oberfläche von Neuronen zu finden ist, wird mit PrP oder PrP c (normal cellular prion protein) bezeichnet. Die infektiöse Form wird PrP sc (infektiöses Scrapie-Protein) oder PrP* genannt.

PrP* ist ein Konformationsisomer des normalen PrP-Proteins - chemisch sind die beiden Proteine identisch. Allerdings hat PrP* eine Reihe ungewöhnlicher Eigenschaften:

  • PrP* ist extrem resistent gegen alle Formen von Degradation, vor allem durch Proteasen, aber auch Hitze- oder Säuredenaturierung.
  • PrP* interagiert mit PrPc und induziert dessen Umlagerung in PrP*. Damit ist PrP* ein sich selbst propagierendes und infektiöses Protein und der erste bekannte Fall, indem keine Nucleinsäure in irgendeiner Form an der Infektion beteiligt ist (PrP* löst also regelrecht einen Dominoeffekt aus!)
  • Prionen sind außergewöhnliche Proteine, da sie nicht nur erworben werden (Infektion), sondern auch vererbt werden können.
  • Bestimmte Mutationen scheinen die Umlagerung von PrPc in PrP* zu fördern: am Codon 129 kann Valin durch Methionin ersetzt werden. Dieser Aminosäure-Austausch erhöht die Chance, an der Jakob-Creutzfeld Krankheit des Menschen (CJD oder JCD) zu erkranken (autosomal dominante Vererbung).
Mouse
Abb.1
Humanes PrP 90-230

Pdb-Code: 1QM0

PrPc wird von einem einzelnen Exon eines nur in einer Kopie vorliegenden Gens kodiert. Die Funktion des normalen PrPc im Organismus ist unklar, Mäusestämme ohne PrPc-Gen zeigen keine Defekte und entwickeln keine Symptome, wenn sie mit Prionen infiziert werden. Möglicherweise handelt es sich um ein kupferbindendes Protein, das am Schutz vor oxidativem Stress oder an synaptischen Interaktionen beteiligt ist.

Ob ein Organismus empfänglich für Prionen ist, hängt sowohl vom infektiösen Agens (also dem PrP*-Prion) als auch dem normalen Prion-Gen des Organismus ab: einige PrPc -Varianten lassen sich leichter in PrP* konvertieren als andere. Je ähnlicher das infektiöse PrP* dem PrPc des betroffenen Organismus ist, desto wahrscheinlicher ist eine Infektion. Auch die Latenzzeit kann erheblich variieren und scheint bei Mäusen vom sinc-Gen abzuhängen, das mit dem PrPc-Gen eng gekoppelt ist.

Literatur

Prusiner, S. B. (1997): Prion diseases and the BSE crisis. In: Science. 278 , 245-251
Prusiner, S. B.; Scott, M. R. (1997): Genetics of prions. In: Annu. Rev. Genet.. 31 , 139-175

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