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Faltungsassoziierte Krankheiten

Amyloidosen

Definition
Alle neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, familiäre amyloide Polyneuropathie (FAP), Parkinson, Huntington, die Prionen-assoziierten Krankheiten u.a. sind durch anomale Aggregation verschiedener Proteine charakterisiert. Viele dieser Ablagerungen sind erstmalig durch histochemische Färbeverfahren (Bindung von Kongorot) identifiziert worden, daher stammt auch der Name amyloide (d.h. stärkeartige) Ablagerungen.

Das Krankheitsbild der extrazellulären Ablagerung von Amyloid-Protein in verschiedenen Geweben und Organen wird als Amyloidose bezeichnet. Die familiäre amyloide Polyneuropathie (FAP) und die senile systemische Amyloidose (SSA) sind beide durch die extrazelluläre Ablagerung von unlöslichen Transthyretin-Fibrillen charakterisiert.

Familiäre amyloide Polyneuropathie (FAP)

Die Amyloidosen vom Transthyretin-Typ (TTR-Amyloidosen) treten in zwei unterschiedlichen Krankheitsgruppen auf. Die eine Form kommt sporadisch im höheren Lebensalter (> 80 Jahre) vor. Hauptmanifestationsort ist das Herz, das bei schwerem Befall zur Herzinsuffizienz führt, die zweite Form ist vererbbar, tritt ab einem Alter von 20 Jahren auf und geht vor allem mit einer Polyneuropathie einher. Das Krankheitsbild ist autosomal dominant und beruht auf Punktmutationen, die die Neigung zur Aggregation dieses Proteins erhöhen. Derzeit sind über 60 verschiedene Aminosäure-Substitutionen identifiziert worden, die die molekulare Ursachen für die Entstehung einer Amyloidose im mittleren bis höheren Alter darstellen. Diese Krankheit führt nach etwa 6-10 Jahren durch Befall des autonomen Nervensystems zum Tode.

In den Plaques von FAP-Patienten kann man das Protein Transthyretin nachweisen, welches früher als Präalbumin bezeichnet wurde. Dieses ist ein Homotetramer von 55.000 Da, das zusammen mit dem Retinol-bindenden Protein als Transporter für Retinol fungiert und ferner Thyroxin (T4) befördern kann. Bei allen Krankheiten beobachtet man, dass das tetramere Protein zunächst in Monomere mit veränderter Konformation dissoziiert , die dann oligomerisieren und später zu Fibrillen aggregieren.

Therapeutisch wird derzeit versucht, die Dissoziation des Transthyretin-Tetramers zu blockieren. Durch Bindung eines kleinen Inhibitor-Moleküls an die normalerweise ungenutzte Thyroxin-Bindestelle wird die Dissoziation kinetisch und thermodynamisch ungünstiger, und es scheint, als ob auch in vivo die Fibrillenbildung unterbrochen wird.

Literatur

Kretzschmar, H. A.; Neumann, N. (2000): Die neuropathologische Diagnostik neurodegenerativer und demenzieller Krankheiten. In: Pathologe. 5 , 364-374

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