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Faltungsassoziierte Krankheiten

Fibrilläre Aggregation und amyloide Aggregate

Während die Faltung oder Entfaltung eines Proteins unabhängig von der Proteinkonzentration geschieht, ist die Aggregation eines Proteins zu Fibrillen in vivo konzentrationsabhängig. Ähnlich wie bei einer Kristallisation, die an einem Kristallisationskeim beginnt, setzt die Fibrillenbildung erst bei einer bestimmten kritischen Konzentration ein. Besonders gefährdet sind neu synthetisierte Proteine in der Zelle, da diese häufig in sehr hoher Konzentration und während der Synthese am Ribosom zunächst ungefaltet vorliegen. Um die Aggregation freier Polypeptidketten zu verhindern, werden diese während der Synthese an die Proteine des Chaperon-Systems gebunden und dadurch in ihre korrekte Konformation gefaltet. Proteine, die nicht gebunden und korrekt gefaltet sind, werden vom zellulären Proteasom degradiert. Massive Akkumulationen inkorrekt gefalteter Proteine können entstehen, wenn z.B. temporär große Mengen eines Proteins produziert und das Chaperon-System kurzzeitig überlastet wird. Dieses führt aber nur bei ganz bestimmten Proteinen zur Bildung amyloider Aggregate.

In der Evolution wurde die Aminosäure-Sequenz der meisten Proteine dahingehend optimiert, dass die korrekte Faltung ohne Zwischenstufen eingenommen werden kann. Einige Proteine haben aber durchaus Faltungsintermediate mit einer gewissen Stabilität: die Polypeptidkette nimmt nach der Synthese zuerst eine Art geschmolzene Konformation ein, bei der die hydrophoben Aminosäurereste nach innen gebracht werden (molten globules) , und geht dann in die native Tertiärstruktur über.

Wenn ein Protein während der Faltung auch stabile Intermediate einnehmen kann, birgt das immer das Risiko, dass diese teilgefalteten Proteine aggregieren - besonders dann, wenn diese Intermediate einen hohen Anteil an β-Faltblatt-Strukturen aufweisen. Derartige Intermediate (die Aβ-Amyloid-Protofibrille) wurden bei der Alzheimer-Erkrankung tatsächlich nachgewiesen.

Was ist nun das pathogene Element dieser Erkrankungen? Proteine mit hohem β-Faltblattanteil können sehr effektiv andere Proteine in der Zelle binden und damit eine Kaskade in Gang setzen, die für die Zelle tödlich enden kann. Die Bildung von Fibrillen kann als ein Schutzmechanismus gegen den potenziell toxischen Effekt von Protofibrillen verstanden werden: Protofibrillen werden durch Aggregation aus dem zellulären Gleichgewicht entfernt. Verschiedene Beobachtungen stützen diese Hypothese:

  • Verschiedene Zellveränderungen treten am stärksten während der frühen Phase der β-Amyloid-Fibrillenbildung auf.
  • Wird die Aggregation der Protofibrillen in einer Zelle experimentell verhindert, sterben die Zellen früher ab.
  • In vivo treten die Krankheitssymptome auf, bevor die Fibrillen nachgewiesen werden können.

Literatur

Landsbury, P. T. (1999): Evolution of amyloid: What normal protein folding may tell us about fibrillogenesis and disease. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 96 , 3342-3344
Kretzschmar, H. A.; Neumann, N. (2000): Die neuropathologische Diagnostik neurodegenerativer und demenzieller Krankheiten. In: Pathologe. 5 , 364-374

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