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Faltungsassoziierte Krankheiten

Diagnostische Kriterien für eine Alzheimer-Erkrankung

Diagnostische Kriterien für eine Alzheimer-Erkrankung sind eine zunehmende Verschlechterung des Gedächtnisses im Alter zwischen 40 und 90 Jahren, zunehmender Verlust kognitiver Fähigkeiten (räumliche und zeitliche Orientierung, Sprache, Rechenfähigkeit, visuelle Wahrnehmung usw.) und psychische Störungen (Psychosen, Wahn, Angstzustände). Mit der Demenz gehen auffallende morphologische Veränderungen einher:

  • Neuronale Degeneration in verschiedenen Hirnarealen (besonders temporoparietaler Kortex und Hippocampus-Formation)
  • Amyloid-Ablagerungen innerhalb der Nervenzellen (das τ-Protein: Ablagerung als Alzheimer-Fibrillen oder neurofibrilläre tangles (NFT). τ-Ablagerungen in Neuriten werden auch als neutrophil threads (NT) bezeichnet.
  • Ablagerungen zwischen den Nervenzellen (die Aβ-Amyloidplaques, auch βA4-Amyloid oder senile Plaques genannt)
  • Amyloid-Ablagerungen in den Wänden zerebraler Blutgefäße (das vaskuläre Amyloid).

I. Intrazelluläre Amyloid-Ablagerungen in neurofibrillären Bündeln: das τ-Protein

In den Nervenzellen vor allem der Großhirnrinde und ihren Fortsätzen finden sich fibrilläre Ablagerungen aus gepaarten helicalen Filamenten, die Alzheimer-Fibrillen oder neurofibrilläre tangles (NFT) genannt werden. Der Hauptbestandteil dieser Bündel ist das τ-Protein, welches zu den Mikrotubuli-assoziierten Proteinen gehört. Das τ-Protein kommt in sechs verschiedenen Isoformen und nur im Nervensystem vor und wird in vivo von Kinasen und Phosphatasen phosphoryliert bzw. dephosphoryliert. Bei Alzheimer-Kranken ist der Anteil einer phosphorylierte Variante des τ-Proteins im Liquor erhöht. Alzheimer ist nicht die einzige Demenz-Erkrankung, bei der bestimmte Isoformen von τ eine Rolle spielen. Bei Alzheimer-Kranken und der senilen Demenz mit neurofibrillären tangles sind alle sechs Isoformen des τ-Proteins im Liquor anomal phosphoryliert, bei anderen Tauropathien, wie Morbus Pick, nur einige. Ob die Hyperphosphorylierung von τ tatsächlich für die Bildung der helicalen Filamente verantwortlich ist, ist momentan noch umstritten.

II. Extrazelluläre Amyloid-Ablagerungen: Aβ-Plaques

Anders als es der Name Amyloid (stärkeartige Substanz) nahelegt, besteht Aβ-Amyloid nicht aus dem Polysaccharid Stärke, sondern aus aggregiertem Protein. Aβ (A von Alzheimer, β für die β-Faltblattstruktur der Fibrillen) ist ein 40 bis 42 Aminosäuren Fragment größerer (ca. 700 Aminosäuren langer) Membran-durchspannender Proteine, der Amyloid-Vorläuferproteine (AVP) oder APP (für engl. amyloid precursor protein). Die AVP werden insbesondere von Nervenzellen produziert und haben vermutlich die Aufgabe, die für das Gedächtnis wichtige Vernetzung der Nervenzellen untereinander zu gewährleisten.

Nach heutigen Theorien beginnt die Alzheimer-Krankheit damit, dass Gehirnzellen ihre Fähigkeit verlieren, das neurotoxische Aβ-Protein zu entsorgen. Mehr und mehr Aβ-Protein beginnt sich zwischen den Nervenzell-Kontaktstellen zunächst locker abzulagern, bevor es zu den typischen neuritischen Plaques kommt. Dies geschieht vor allem in den Bereichen des Gehirns, die für das Lernen, Erinnern und Erkennen zuständig sind.

Im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung geht mit den Aβ-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn der Patienten eine fortschreitende Demenz einher - aber nicht immer lassen sich auch die neuritischen Plaques oder die neurofibrilläre tangles nachweisen. Zudem korrelliert das Ausmaß der Plaquebildung nicht mit dem Grad der Demenz, andere Faktoren müssen also hier eine Rolle spielen. Der Zusammenhang zwischen der Plaque- und Fibrillenbildung ist zur Zeit noch ungeklärt, es scheint aber so zu sein, dass das Aβ-Protein mit Zelloberflächenproteinen interagieren und so Signalkaskaden an- bzw. abschalten kann. Auf diesem Weg scheint Aβ-Protein die Hyperphosphorylierung des τ-Proteins zu induzieren, die dann vermutlich die Fibrillenbildung von τ fördert.

Abb.1

Das 40 bis 42 Aminosäuren große Aβ-Polypeptid wird proteolytisch aus dem 770 Aminosäuren großen Amyloid-Vorläuferproteins (AVP) freigesetzt und kommt im Liquor und anderen Körperflüssigkeiten vor. AVP ist ein membrandurchspannendes Protein, das insbesondere von Nervenzellen produziert wird und eine lange, extrazelluläre N-terminale Domäne sowie eine kurze, cytoplasmatische C-terminale Domäne besitzt. AVPs haben vermutlich die Aufgabe, die für das Gedächtnis wichtige Vernetzung der Nervenzellen untereinander zu gewährleisten. Verschiedene Sekretasen (s. Bild) können einen Teil des AVP abspalten. So entsteht auch das Aβ-Peptid, das dann möglicherweise seine Konformation ändert und andere Eigenschaften bekommt- also ganz ähnlich wie bei der Umwandlung des Prions PrP in PrP*.

Worin die Pathogenität der Aβ- Fibrillen begründet ist, weiß man noch nicht genau. Allem Anschein nach kann der Kontakt der Aβ-Fibrillen mit einer Zellmembran zur Nekrose oder Apoptose (programmiertem Zelltod) der betroffenen Zelle führen. Aβ erhöht u.a. Ionendurchlässigkeit und Fluidität der Zellmembran sowie die Produktion von Sauerstoff-Radikalen. Diese schädigen besonders GTPasen, die an Signaltransduktionsvorgängen an der Membran beteiligt sind.

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Abb.2

Wenn die Gehirnzellen ihre Fähigkeit verlieren, das Aβ-Protein zu entsorgen, beginnt sich dieses Protein mehr und mehr zwischen den Nervenzell-Kontaktstellen abzulagern. Dies geschieht vor allem in den Bereichen des Gehirns, die für das Lernen, Erinnern und Erkennen zuständig sind. Durch diese Ablagerungen wird vermutlich die Funktion dieser Kontaktstellen beeinträchtigt.

III. Die Rolle der immunologischen Abwehr

Aβ-Ablagerungen können noch auf eine andere Art und Weise zum Krankheitsgeschehen beitragen. Alzheimer und einige andere Erkrankungen des ZNS gehen mit einer Aktivierung von Mikrogliazellen im Gehirn einher. Mikrogliazellen sind immunkompetente Zellen des ZNS, die nach einer Aktivierung eine typische Entzündungsreaktion hervorrufen, indem sie Cytokine, Komplementfaktoren, Sauerstoff-Radikale (s. unter ROS) freisetzen und proteolytische Enzyme sezernieren. Aβ-Amyloid scheint Mikrogliazellen aktivieren zu können.

Literatur

Hardy, J.; Duff, K. G.; Perez-Tur, J.; Hutton, M. (1998): Genetic dissection of Alzheimer's disease and related dementias: amyloid and its relationship to tau. In: Nat. Neurosci.. 1 , 355-358
Lorenzo, A.; Yuan, M.; Zhang, Z.; Paganetti, P. A.; Sturchler-Pierrat, C.; Staufenbiel, M.; Mautino, J.; Vigo, F. S.; Sommer, B.; Yankner, B. A. (2000): Amyloid beta interacts with the amyloid precursor protein: a potential toxic mechanism in Alzheimer's disease. In: Nat. Neurosci.. 4 , 460-464
Glabe, C. (2000): Does Alzheimer disease tilt the scales of amyloid degradation versus accumulation. In: Nat. Med.. 6 , 133-134
van Gool, W. A.; Eikelenboom, P. J. (2000): The two faces of Alzheimer's disease. In: Neurol.. 247 , 500-505

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