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Faltungsassoziierte Krankheiten

Neurodegenerative Erkrankungen

Fibrilläre Neuropathien (Amyloidosen)

Definition
Als fibrilläre Neuropathie oder Amyloidose bezeichnet man die extrazelluläre Deponierung von normalerweise löslichen Proteinen in anomal fibrillärer Form.

Fast alle neurodegenerativen Erkrankungen bei Erwachsenen sind durch die Ablagerung filamentöser Proteine charakterisiert, wobei diese Ablagerungen intra- oder extrazellulär sein können. Die Deponierung von normalerweise löslichen Proteinen in anomal fibrillärer Form ist u.a. charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit, das Parkinson-Syndrom oder die familiäre amyloide Neuropathie (FAP). Interessanterweise beruhen diese Krankheiten, die zu sehr unterschiedlichen Krankheitsbildern führen, auf sehr ähnlichen molekularen Mechanismen. Ganz grob lassen sich neurodegenerative Erkrankungen anhand der fibrillären Ablagerung klassifizieren:

A. Extrazelluläre Ablagerungen

Tab.1
Erkrankungverursachendes Protein
Alzheimer-ErkrankungAβ-Protein
Prionen-assoziierte KrankheitenPrP*

B. Intrazelluläre Ablagerungen

Tab.2
Erkrankungverursachendes ProteinBeispiel
Tauropathienτ-ProteinAlzheimer-Erkrankung
Morbus Pick
Senile Demenz mit neurofibrillären tangles (NFTs)
α-Synucleinopathienα-SynucleinParkinson-Syndrom
Demenz mit Lewy-Körperchen
Multiple Systematrophien
Ubiquitin-KrankheitenUbiquitinAmyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Polyglutamin-Krankheiten..(Gln)x-Proteine (Huntington)Chorea Huntington
Spinale und bulbäre Muskelatrophie

Obwohl die genannten Krankheiten morphologische Gemeinsamkeiten zeigen, sind die beteiligten Proteine nicht miteinander verwandt. Es gibt keine Sequenzmotive, die bei allen Erkrankungen auftauchen. In allen Fällen gehen die Proteine unter bestimmten Bedingungen in einen fibrillären Zustand über, bei denen eine intermediäre, nur teilweise gefaltete Konformation des Proteins stabilisiert wird.

Die betreffenden Proteine haben im nativen Zustand sehr verschiedene Eigenschaften: einige sind lösliche Oligomere wie z.B. das Transthyretin der FAP, andere sind flexible Polypeptide wie das Aβ bei der Alzheimer-Krankheit. Wie aus der Tabelle oben ersichtlich, sind mitunter auch mehrere Proteine an einer Krankheit beteiligt. Bei der Alzheimer-Erkrankung treten sowohl extrazelluläre (Aβ-Protein) wie intrazelluläre Ablagerungen (τ-Protein) auf. Auch ein kleineres Fragment des α-Synuclein lässt sich bei der Alzheimer-Krankheit nachweisen (die so genannte NAC oder nicht-Aβ-Komponente des Alzheimer-Amyloids).

Mouse
Abb.1
40 Aminosäurereste des Alzheimer Amyloid-Peptids

(pdb-Code:1BA4)

Vererbbare Formen der neurodegenerativen Erkrankung: auch hier gibt es Ähnlichkeiten

Sowohl bei der Alzheimer-Erkrankung (1907 von Alois Alzheimer (1864-1915) erstmalig beschrieben) als auch des Parkinson-Syndroms (Parkinson 1817) gibt es zwei Formen: einmal die häufig vorkommende sporadische Form und dann eine seltene, sich früh manifestierende vererbbare Erkrankung.

Die vererbbare Parkinson-Erkrankung beruht auf zwei Punktmutationen im Gen für α-Synuclein, einem Protein, das den Hauptanteil der fibrillären Ablagerungen ausmacht (Lewy-Körper). Diese Mutationen verstärken die Tendenz von α-Synuclein, fibrillenförmig auszufallen. Auch bei Alzheimer lassen sich alle früh auftretenden Erkrankungen auf Mutationen in drei Genen zurückführen, die die Eigenschaften des Aβ-Proteins dahingehend verändern, dass dieses Protein schneller in die fibrilläre Form übergeht.

Bei der familiären amyloiden Neuropathie (FAP) und der senilen systemischen Amyloidose spielen Mutationen im Protein Transthyretin eine wichtige Rolle.

Mouse
Abb.2
Transthyretin des Menschen, A-Kette

(pdb-Code: 1BMZ)

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