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Strukturbasiertes Wirkstoffdesign

3D-Strukturdatenbanken

Die auf der Quantifikation der molekularen Ähnlichkeit beruhende Suche in 3D-Strukturdatenbanken ist eine leistungsstarke und schnelle Methode, um neuartige Leitstrukturen zu identifizieren. Anfragen (engl. queries) an die Datenbank können entweder einfache Abstandsmaße zwischen Atomen, das Modell eines Pharmakophors oder die quantitative Beschreibung komplexer sterischer und elektrostatischer Wechselwirkungen in der Bindungstasche eines Targets sein. Datenbank-Recherchen werden vor allem beim de novo-Design, und zwar beim Docking, Building und Linking eingesetzt.

Die Recherche findet z.T. in frei zugänglichen, kommerziellen oder firmeninternen Datenbanken statt, die oftmals mehrere 100.000 Moleküle enthalten. Meist beinhalten diese Datenbanken rein zweidimensionale Strukturdaten in einem regelrechten Dschungel verschiedener Datenformate. In letzter Zeit hat sich hier jedoch das von der Firma Daylight CIS, Inc. entwickelte SMILES (simplified molecular input line entry specification)-Format als Austauschformat weitgehend durchgesetzt. Beispiele für frei zugängliche Datenbanken sind die Open Database des National Cancer Institute (NCI Open Database) für die es HIER einen hervorragenden Browser gibt und ASINEX von ASINEX Ltd.. Wichtige kommerzielle Datenbanken sind z.B. die Datenbank Available Chemicals Directory-Screening Compounds (ACD-SC) und der MDL Drug Data Report-3D (MDDR-3D) von MDL Information Systems, und SPRESI von InfoChem, Gesellschaft für chemische Information mbH. Für die Recherche müssen die 2D-Strukturdaten der Moleküle zunächst in 3D-Daten umgerechnet werden. Hierbei sind nahezu immer mehrere Konformationen eines Moleküls möglich und energetisch begünstigt. Ein leistungsfähiges Konvertierungsprogramm wie z.B. Rubicon von Daylight CIS, Inc. berechnet daher aus einem Satz von 2D-Strukturdaten multiple 3D-Konformere. Dies geschieht unter Einsatz einer experimentell oder empirisch gewonnenen Abstandsmatrix. Aus einer beispielsweise 100.000 Moleküle beinhaltenden Datenbank entsteht so leicht eine 3D-Datenbank, die die 10-20-fache Anzahl an Konformeren enthält.

Abb.1
Editor
Abb.2
Datenbankanfrage
Abb.3
Hitliste
Abb.4
Hitliste

Beispiel einer Fragmentsuche in der NCI Open Database mit dem Enhanced NCI Database Browser. Doppelklick auf die kleinen Bilder öffnet jeweils eine Vergrößerung in einem neuen Fenster.

Bekannte Software- oder Internet-Anwendungen zur 2D-3D Konvertierung sind z.B. CONCORD von Tripos Inc., Rubicon von Daylight CIS, Inc. und das für bis zu 1000 Konvertierungen kostenlose CORINA (COoRdINAtes) der Arbeitsgruppe von Prof. Gasteiger in Erlangen. Datenbankverwaltung und Recherche-Tools sind z.B. ISIS/Base und ISIS/3D von MDL Information Systems, Catalyst von Accelrys Inc., Sybyl-3DB von Tripos Inc. und ChemFinder von CambridgeSoft Corporation.

Viele Software-Anwendungen, die beim de novo-Design eingesetzt werden, unterstützen direkte Strukturrecherchen in lokalen oder intra- und internetbasierten 3D-Datenbanken. Hierzu wendet z.B. das Dockingprogramm DOCK wiederum eine regelbasierte Abstandsgeometrie (distance geometry) als auch Kraftfeldmethoden (Molekularmechanik) an.

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