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Molecular Modelling beim Wirkstoffdesign

Quantenmechanische Methoden

Die Quantenmechanik ist eine der ältesten mathematischen Formalismen in der theoretischen Chemie. In ihrer Reinform zieht sie ausschließlich grundlegende physikalische Konstanten wie die Lichtgeschwindigkeit, die Masse und Ladung von Kernpartikeln sowie die Differentialrechnung heran und berechnet damit direkt die Eigenschaften und Geometrie von Molekülen als Interaktionen zwischen Atomkernen und Elektronen. Da diese Methode keine empirischen Messungen benötigt, wird sie den Ab-initio1)-Verfahren zugerechnet.

Die Berechnung der Moleküleigenschaften beruht auf der von Erwin Schrödinger aufgestellten Schrödinger-Gleichung:

H Ψ = E Ψ

Die Schrödinger-Gleichung zur Berechnung der elektronischen Struktur von Molekülen. Hierbei bezeichnet E die Energie im System relativ zu einem Referenzsystem, in dem alle Atompartikel durch einen unendlichen Abstand voneinander getrennt sind. Ψ steht für die Wellenfunktion, die sowohl die kartesischen als auch die Spin-Koordinaten atomarer Partikel definiert, und H ist der sogenannte Hamilton'sche Operator, der Terme für die potenzielle als auch kinetische Energie einführt.

Die exakte Lösung dieser Gleichung ist nur für sehr kleine Moleküle wie das Wasserstoff-Molekül-Ion möglich. Für Moleküle mit mehreren Elektronen und für polyatomische Systeme muss man sich mit Annäherungsverfahren begnügen.

Abb.1
Annäherungsverfahren in der Quantenmechanik

Näherungsverfahren in der Quantenmechanik: Die Born-Oppenheimer-Näherung trennt zwischen Atomkernen und Elektronen. Da die Kerne sehr viel schwerer als die Elektronen sind und sich sehr viel langsamer als diese bewegen, nimmt man ein molekulares System als eine Ansammlung von Elektronen an, die sich in einem Feld feststehender Kerne bewegen. Das Hartree-Fock-Verfahren geht davon aus, dass die Gesamtenergie einer Gruppe molekularer Orbitale aus den Basisfunktionen für jedes einzelne Orbital und einer Menge einstellbarer Koeffizienten, die die Energie im System minimieren, erhalten werden kann. Das dritte Näherungsverfahren erlaubt es, die Wellenfunktion Y als das Produkt einzelner Elektronen- oder Spinorbitale aufzufassen. Dieser Formalismus wird als lineare Kombination atomarer Orbitale (linear combination of atomic orbitals, LCAO) bezeichnet. Die Funktionen, die diese Orbitale beschreiben, werden als Basis-Funktion bezeichnet und gehen auch in das Hartree-Fock-Verfahren ein.

Lösungen der Schrödinger-Gleichung, die auf der von Max Born und J. Robert Oppenheimer entwickelten Born-Oppenheimer-Näherung beruhen, ergeben Werte für die effektive elektronische Energie und hängen von den relativen Positionen der Atomkerne ab. Da sich deren Positionen verändern, wird die Molekülenergie mehrfach neu berechnet und ergeben damit eine quantitative Beschreibung der Molekülenergie. Diese Beschreibung korreliert die Energie mit der Molekülgeometrie und wird daher als die potenzielle Energieoberfläche des Moleküls bezeichnet. Der energetisch niedrigste Punkt auf dieser Oberfläche entspricht dem energetischen Grundzustand des Moleküls. Die von Douglas Hartree und Vladimir Aleksandrovich Fock entwickelte Hartree-Fock-Näherung kalkuliert die Energie in einer Menge von ( N × N ) Matrizen und erhält hieraus die optimalen Werte für die Orbital-Koeffizienten. Da die Methode einen konkreten Wert für die Koeffizienten verlangt, werden diese in einem iterativen Verfahren von einer Ausgangsschätzung so lange präzisiert, bis man konsistente Werte erhält. Diese Methode wird auch als SCF-Verfahren (self-consistent-field theory (SCF theory) bezeichnet.

Die Gültigkeit der quantenmechanischen Modelle kann durch den Vergleich mit experimentellen Messungen bestätigt werden. Im Allgemeinen eignen sich ab initio-Methoden zur Reproduktion der Bildungswärme, des Ionisationspotential, von UV- und Lichtspektren sowie der Molekülgeometrie. Da quantenmechanische Berechnungen in der Regel äußerst aufwändig sind, ist ihr Einsatz vor allem dort interessant, wo andere Verfahren versagen. Dies ist vor allem die Analyse von hypothetischen Molekülen, die noch nicht synthetisiert wurden, da sie nur sehr schwer oder überhaupt nicht isolierbar sind. Zusätzlich sind der Quantenmechanik auch die Geometrien und Eigenschaften von Übergangsstadien und angeregten Zuständen zugänglich.

Die ab initio-Methoden generieren eine schnell ansteigende Zahl von Gleichungen, die sowohl lange Berechnungszeiten als auch einen hohen Zwischenspeicherbedarf verursachen. Sie sind daher in der Regel nur für Moleküle praktikabel, die zwischen 10-20 Atomen enthalten. Diese Beschränkung kann durch weitere Simplifizierungen umgangen werden, die gemeinhin als semi-empirische Quantenmechanik bezeichnet werden. In diesen Ansätzen werden nicht alle Elektronen eines Moleküls oder Komplexes berücksichtigt. Beispiele sind der Hückel-Ansatz für aromatische Substanzen (nur die äußeren Elektronen konjugierter Systeme werden behandelt, während die inneren core-Elektronen nicht berücksichtigt werden) und die CNDO- (complete neglect of differential overlap) und INDO- (intermediate neglect of differential overlap) Methoden, die die komplexeren Teile der ab initio-Berechnungen verwerfen oder auf Null setzten. Daneben gibt es auch die Möglichkeit, komplexe Ausdrücke der Berechnung durch konkrete experimentelle Messwerte zu ersetzen. Trotz aller Vereinfachungen lassen sich quantenmechanische Verfahren in der Regel nicht auf Moleküle mit mehr als 100 Atomen anwenden.

Quantenmechanische Methoden sind reine Rechenverfahren, die mit Hilfe spezialisierter Software durchgeführt werden. Prominente Beispiele sind: ArgusLab, Gaussian, TURBOMOLE, HyperChem, PCModel, QSite, MOLPRO, SPARTAN, und Q-Chem.

1)lat. ab-initio "von den ersten Prinzipien", "von Anfang an"
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