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Molecular Modelling beim Wirkstoffdesign

Monte-Carlo-Verfahren beim Wirkstoffdesign

In der Chemie sind Monte-Carlo-Verfahren molekülbasierte Simulationstechniken. Unter Einsatz mathematischer Tricks repräsentieren Computeranwendungen komplexe makroskopische Systeme in der Betrachtung einiger weniger Moleküle. Einer dieser Tricks sind periodische Grenzen (periodic boundaries). Hier werden komplexe Systeme in eine Zahl kleiner identischer Subsysteme unterteilt und nur die Moleküle oder Ionen dieser Subsysteme untersucht. Aus dem Durchschnitt der mechanischen Variablen der Moleküle eines Subsystems werden mittels statistischer Methoden die Verhältnisse im Gesamtsystem hochgerechnet. Man kann z.B ein einzelnes Molekül zufällig auswählen und an einen neuen Aufenthaltsort verschieben. Nun berechnet der Computer, ob diese Bewegung auf Grund der Energiebilanz des Subsystems zulässig war oder nicht. Danach wiederholt man diesen Vorgang so oft, bis keine zusätzliche Änderung der Energiebilanz mehr auftritt und das System das thermodynamische Equilibrium erreicht hat.

Abb.1
Monte-Carlo-Simulation mit HyperChem

Monte-Carlo-Simulation einer Konfiguration von Dorzolamid-Hydrochlorid mit HyperChem: Ausgehend von einer z.B. als pdb einlesbaren Konformation werden mittels eines statistischen Ensemble von Konformeren bei einer gegebenen Temperatur alle weiteren möglichen Konformationen durchgespielt und die jeweilige potenzielle Energie (Potenzial) angegeben.

In der Konformationsanalyse werden MC-Verfahren ausgehend von einer bereits optimierten Struktur eingesetzt, um neue Torsionswinkel oder Koordinaten nach dem Zufallsprinzip zu überprüfen. Die entstandenen Strukturen werden mit der Alten verglichen und nur gespeichert, wenn eine Energieminimierung aufgetreten ist. Mit diesem Verfahren können potenziell alle denkbaren Konformationen untersucht werden. Um sicherzustellen, dass man ein konvergentes Resultat in den Händen hält, wird das Verfahren ausgehend von verschiedenen Konformationen mehrmals durchgeführt und die Ergebnisse verglichen. MC-Verfahren sind besonders geeignet für cyclische Systeme, da diese in systematischen Verfahren bisweilen Probleme bereiten. Bei ausreichender Rechenzeit werden meist alle Minima auf der Energiehyperfläche gefunden.

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