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Molecular Modelling beim Wirkstoffdesign

Moleküldynamik

In den allermeisten Fällen ist die Wissenschaft nicht wirklich an den Moleküleigenschaften und Interaktionen bei 0 Kelvin, sondern bei Normalbedingungen [z.B. 273,15 K (0 °C) und 101325 Pa (1 atm)] interessiert. Je weiter diese Bedingungen von 0 K verschieden sind, desto wichtiger wird der Anteil der kinetischen Energie eines Moleküls an der Gesamtenergie und desto weniger wichtig wird die potenzielle Energie. Daher muss für eine realistische Betrachtung der Moleküleigenschaften auch die Dynamik eines Systems untersucht werden. Dies geschieht mittels der Moleküldynamik, die die Bewegung eines Partikelsystems simuliert und wissenschaftlich analysiert. Hierzu muss man 1.) die potentielle Energie der beteiligten Körper (das Interaktionspotential) und 2.) die Bewegungsgleichungen dieser Partikel kennen. Die potenzielle Energie wird aus Kraftfeldberechnungen (Molekülmechanik) übernommen und den Newton'schen Gesetzen zur Bewegung makroskopischer Körper unterworfen. Auf diese Weise erhält man eine Animation des zuvor statischen Modells, das die zeitlich aufeinander abfolgende Bewegung und Interaktion der Partikel eines Systems beinhaltet.

In der klassischen Moleküldynamik wird das Zweite Newton'sche Gesetz:

F = m a

auf die Partikel des untersuchten Systems angewandt. Richtung und Betrag der Partikelbewegung (der Vektor: Geschwindigkeit) wird durch die, dem Newton'schen Gesetz gehorchenden, Interaktion der Körper untereinander bestimmt. Zur Berechnung der Moleküldynamik weist man den Atomen zunächst eine Anfangsgeschwindigkeit zu, die der kinetischen Energie des Systems entspricht, welche wiederum von der gewählten Umgebungstemperatur abhängt. In den Moleküldynamik-Simulationen (MD) wird dies durch ein langsames Erwärmen des Testsystems ausgehend von 0 K erreicht, wobei die resultierende Energie nach jedem Schritt gleichmäßig auf die einzelnen Atome verteilt wird. Die Grundidee der Moleküldynamik ist es nun, die Kräfte, die auf jedes einzelne Atom einwirken, zu berechnen. Hieraus wird für jeden Zeitpunkt eines vorgegebenen Intervalls (üblicherweise im Bereich von Picosekunden = 10-12 Sekunden) die Position jedes Atoms erhalten.

Die auf ein einzelnes Atom einwirkende Kraft (F) lässt sich aus der Energieänderung (dE) zwischen zwei eng benachbarten Positionen (dr) berechnen:

dE dr i = F i

Die Energien werden entweder über Kraftfeldmethoden oder mittels quantenmechanischer Berechnungen bestimmt. Die Kenntnis der atomaren Kräfte und Massen kann dann zur Berechnung der Positionen jedes Atoms innerhalb eines sehr kleinen Zeitfensters (dt: im Bereich von Femtosekunden: 1 fs = 10-15 Sekunden) eingesetzt werden. Eine solche Momentaufnahme der strukturellen Veränderungen wird als Trajektorie bezeichnet und wird aus dem folgendermaßen umgeformten Newton'schen Gesetz berechnet:

dE dr i = m i d 2 r i dt 2

In der Praxis wendet man jedoch nicht direkt Newtons zweites Gesetz an, sondern bestimmt aus den Massen (m) und Kräften (F) zunächst die atomaren Beschleunigungen (a) und extrahiert daraus die Geschwindigkeiten der Teilchen (v):

a i = dv i dt v i = dr i dt

Die bekannteste Methode zur Berechnung der Trajektorien aufgrund der Newton'schen Gesetze ist die sogenannte Leapfrog-Methode, die ihren Namen der Art verdankt, in der Positionen und Geschwindigkeiten alternierend (leaping) berechnet werden:

Abb.1
Die Leapfrog-Methode

In den Moleküldynamik-Simulationen gibt es keinen definierten Endpunkt - der Zeitraum der Simulationen wird allein durch den enormen Rechenaufwand begrenzt. Beim Stand der heutigen Technik liegt sie im Bereich von wenigen Picosekunden (10-12 Sekunden), was viel zu kurz ist, um komplexe Konformationsänderungen vor allem in großen Molekülen (z.B. Proteinen) zu verfolgen. Die zeitabhängigen Aufenthaltsorte der Atome werden über die Testzeit abgespeichert und können danach als Animation oder Film wiedergegeben werden.

Mouse
Abb.2
Moleküldynamik-Simulation der Bildung eines Kettenterminus
Erstellt von Dr. Tom Woo: Department of Chemistry, University of Calgary, Canada .

Kombinierte QM (Quantenmechanik) / MM (Molekülmechanik) ab initio -Moleküldynamik-Simulation der Bildung eines Kettenterminus. Die MM Region beinhaltet iso-propanierte Phenyl-Ringe unter dem Einfluß eines AMBER95 Kraftfelds. Dynamik bezogen auf eine Temperatur von 300 K.

Neben der klassischen Moleküldynamik finden immer mehr neue Verfahren wie z.B. die Langevin Dynamics (LD) Simulation und die MD/FEP (molecular dynamics/free energy perturbation) Verwendung. Die Langevin-Gleichung ist eine stochastische Differentialgleichung, in der dem 2. Newton'schen Gesetz zwei zusätzliche Kraftterme hinzugefügt wurden, um den Effekt unberücksichtigter Freiheitsgrade auszugleichen. Dadurch werden Lösungsmitteleffekte besser berücksichtigt und akkurate Konformationen erhalten. Die MD/FEP-Kalkulation berechnet den Unterschied zwischen den thermodynamischen Eigenschaften eines Wildtyp-Proteins im Vergleich zu einem Protein mit Mutationen. So lässt sich im Prinzip ein neues Protein modellieren, ohne es tatsächlich synthetisieren zu müssen.

Moleküldynamik-Simulationen sind reine Rechenverfahren mit einem graphischen Output, die mit Hilfe spezialisierter Software durchgeführt werden. Prominente Beispiele sind: Argus, Gaussian, TURBOMOLE, HyperChem, PCModel, QSite, MOLPRO, SPARTAN, und Q-Chem.

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