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Molecular Modelling beim Wirkstoffdesign

Molekülmechanik (Kraftfeldrechnung)

Im Gegensatz zu den vergleichenden QSAR-Methoden sind Kraftfeldmethoden (Molekülmechanik) empirische Verfahren zur Berechnung der Geometrie eines Moleküls und der daraus resultierenden Molekülenergie. Die Kraftfeldrechnung ermittelt die energetisch günstigste 3D-Struktur eines Moleküls oder Komplexes. Hierbei geht die Molekülmechanik davon aus, dass sowohl die Bindungslängen als auch Bindungswinkel in der Regel Standardwerte einnehmen. Sterische Wechselwirkungen können diese Standardwerte z.B. über Abstoßungskräfte (Van-der-Waals-Wechselwirkung) modifizieren. Kraftfeldrechnungen liegen einige Annahmen zugrunde, die einerseits die Berechnungen vereinfachen, andererseits die Möglichkeiten einschränken. Betrachtet werden nicht etwa echte Atome, die aus Kernen und Elektronen bestehen, sondern Massepunkte, die miteinander wechselwirken. Der Programmierer geht davon aus, dass zwischen den Atomen eines Moleküls Bindungen existieren und dass diese Bindungen natürliche Längen und Winkel besitzen. Es wird unterstellt, dass Moleküle ihre Geometrie so einrichten, dass die Abweichungen von diesen idealen Werten möglichst gering sind. Ist dies nicht möglich, wird die lokale Geometrie deformiert und Spannungsenergie aufgebaut, die berechnet werden kann.

Vereinfacht ausgedrückt stellt man sich dabei ein Molekül als eine Ansammlung von Massekernen vor, die durch Spiralfedern miteinander verbunden sind. In diesem Modell entsprechen die Atomkerne den Massepunkten und die Spiralfedern den Bindungen. In den Berechnungen werden die Elektronen nicht beachtet, da angenommen wird, dass sie immer die optimale Anordnung um die Kerne einnehmen. Diese Annahme stützt sich auf die Born-Oppenheimer-Näherung an die Schrödinger-Gleichung. Aus ihr folgt, dass die Atomkerne sehr viel schwerer als Elektronen sind und sich daher sehr viel langsamer bewegen. Die Bewegungen, Vibrationen und Rotationen der Kerne können unabhängig von den Elektronen untersucht werden, da die Elektronen sich so schnell bewegen, dass sie sich an jede Bewegung der Kerne anpassen.

Das einfachste Kraftfeld, dass die Vorstellungen eines Chemikers über die Kräfte innerhalb eines Moleküls am besten wiedergibt, ist das so genannte Valenz-Kraftfeld. Dieses wird mit internen Koordinaten formuliert, d.h. normalerweise die Bindungslängen, -winkel und Torsionswinkel. Dieses Kraftfeld kann durch Berücksichtigung nicht-kovalenter Interaktionen und anderer Wechselwirkungen weiter verfeinert werden.

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Abb.1
Komponenten einer Kraftrechnung

Die Gesamtenergie eines Moleküls oder Komplexes ( E tot ) setzt sich aus mehreren Beiträgen zusammen: 1.) Der Energieänderung bei einer Dehnung oder Stauchung der Bindungslänge ( E bind ). Das Beispiel zeigt ein harmonisches Potenzial mit der Kraftkonstanten K b und der Gleichgewichtsbindungslänge b 0 . 2.) Die Energie in den Bindungswinkeln ( E wink ) berechnet sich unter Verwendung des Bindungswinkels (Θ) analog. 3.) Die Energieänderung in den Torsionswinkeln ( E tors ) ist abhängig vom Torsionswinkel (ф), der Kraftkonstanten K φ und die Rotationsdegeneration n , die die Präferenz für die ekliptische oder gestaffelte Konformation beschreibt. 4.) Die Energie der nichtkovalenten Wechselwirkungen ( E nicht-kov ) berechnet sich aus drei Beiträgen: A i j r i j 12 beschreibt die Abstoßung zwischen sich zu nahe kommenden Kernen, ist immer positiv und steigt mit abnehmendem Abstand zwischen den Massepunkten stark an. Dabei ist der Faktor A i j proportional zur Summe der Atomradien von i und j . Der Beitrag C i j r i j 6 ist immer negativ - nähert sich aber mit zunehmender Entfernung r i j gegen null. Er beschreibt anziehende Interaktionen, die als Dispersionswechselwirkungen bezeichnet werden. Der dritte Term ( q i q j ( D r i j ) 1 ) beschreibt elektrostatische Wechselwirkungen wobei D die Dielektrizitätskonstante bezeichnet. 5.) Schließlich können noch Energieänderungen durch das Herausragen eines Atoms aus einer energetisch bevorzugten Molekülebene hinzukommen ( E ebene ).

Die in den Kalkulationen verwendeten Kraftkonstanten und Gleichgewichtsgrößen werden entweder empirisch durch Röntgenstrukturanalyse bzw. NMR-, Infrarot-, Mikrowellen- und Ramanspektroskopie oder theoretisch über quantenmechanische (ab initio)-Berechnungen gewonnen. Kraftfeldberechnungen sind besonders zur Abschätzung nicht-elektrischer molekularer Eigenschaften wie z.B. der Geometrie, Rotationsbarrieren, Vibrationssspektren, Bildungswärme und Stabilitätsberechnungen geeignet. Da die Berechnungen in der Regel sehr rasch vonstatten gehen, kann die Molekülmechanik zum Modellieren von Systemen mit tausenden beteiligten Atomen eingesetzt werden. Die Exaktheit der Molekülmechanik ist jedoch vom Vorhandensein von Messergebnissen abhängig - die Berechnung neuer Molekülstrukturen kann daher völlig irreführend sein. Ihre Stärke entfaltet die Kraftfeldrechnung im Verein mit anderen Methoden. Wendet man zusätzlich bestimmte numerische Verfahren an, kann man den Zeitverlauf des dynamischen Verhaltens von Molekülen studieren (Moleküldynamik) und die Flexibilität von Konformationen beschreiben (Konformationsanalyse).

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