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Molecular Modelling beim Wirkstoffdesign

Konformationsanalyse

Chemische Bindungen sind nicht starr, sondern sind abhängig von sterischen Wechselwirkungen und dem sich daraus ergebenden Potenzial mehr oder weniger frei drehbar. Dadurch haben selbst einfache Moleküle keine streng definierte Gestalt, sondern können mehrere Konformationen einnehmen.

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Abb.1
Die Konformationen von n-Butan

Butan-Konformere: Das n-Butan CH3CH2CH2CH3 ist ein linear aufgebauter Kohlenwasserstoff mit einer zentralen C-C Bindung und zwei terminalen Methyl-Gruppen (Me). Die zentrale C-C Bindung ist prinzipiell frei drehbar, wird aber in energetisch günstigen Torsionswinkeln stabilisiert, wodurch das Molekül in diesen Positionen quasi einrastet. Der Torsionswinkel wird über die Winkelstellung der beiden Methyl-Gruppen zueinander definiert. Stehen diese auf Deckung, entspricht dies 0°. Diese Stellung wird als vollekliptische oder synperiplanare Konformation bezeichnet und ist durch das Gegenüberstehen der beiden terminalen Methyl-Gruppen die energetisch ungünstigste Position. Verdreht man die vordere gegen die hintere Methyl-Gruppe, so erreicht man bei 60° (und wieder bei 300°) eine wesentlich günstigere Konformation, in der die Terminalen auf Lücke stehen. Diese Stellung wird als gestaffelt (staggered) bezeichnet - die Methyl-Gruppen stehen "gauche" zueinander. Bei einem Torsionswinkel von 120° bzw. 240° gerät eine der Methyl-Gruppen in Deckung mit einem Wasserstoff-Atom der anderen Terminale. Wie bei 0° liegt somit wieder eine ekliptische Konformation vor, die jedoch energetisch nicht ganz so ungünstig ist wie die vollekliptische Stellung. Durch optimale Staffelung wird bei 180° die energetisch günstigste Stellung erreicht. Dieser Spezialfall einer gestaffelten oder staggered Konformation wird auch als trans- oder anti-Stellung bezeichnet. Lenken Sie bitte die Maus über die in Newman-Projektion dargestellten Konformere. Ein Mausklick auf die farblich veränderten Kreise öffnet ein PopUp-Fenster der 3D-Struktur des jeweiligen Konformers.

Die Anzahl der theoretisch möglichen Konformere (NK) bestimmt sich aus dem Quotienten zwischen 360° und dem Winkelabstand (Δφ), in dem der Torsionswinkel verändert wird, und der Anzahl drehbarer Bindungen ( n ):

N K = ( 360 Δ φ ) n

Die Anzahl der möglichen Konformere ist von der Art der Atome oder Gruppen, die an einer drehbaren Bindung beteiligt sind, abhängig. In der Regel gibt es ein globales Energieminimum, dem die energetisch günstigste Konformation entspricht, sowie mehrere etwas weniger günstige Konformationen, die an lokalen Energieminima stabilisiert werden. Die Lage dieser Minima kann z.B. über systematische Simulationen der Torsionswinkel in den so genannten Kraftfeldrechnungen berechnet werden, wobei alle relativen Energieminima einer möglichen Konformation des Moleküls entsprechen. Die Anzahl der theoretisch möglichen Konformationen für ein Molekül (nicht-identische Anordnungen der Atome eines Moleküls, die durch Veränderung der Torsionswinkel von einer oder mehreren Einfachbindungen entstehen), steigt mit der Anzahl der Bindungen exponentiell an:

Testet man daher beim n-Butan den Torsionswinkel einer frei drehbaren C-C-Bindung statt, wie im Beispiel, mit einer Schrittweite von 60°, sondern mit einer in der Konformationsanalyse üblichen Schrittweite von 10°, so erhält man statt 6 bereits 36 Konformere. Untersucht man ein Molekül mit vier drehbaren Bindungen, die in Torsionswinkeln von jeweils 60°-Schritten verändert werden, erhält man bereits (360:60)4 oder 1296 verschiedene Konformationen. Benützt man statt 60 das in der Konformationsanalyse übliche Winkelintervall von 10°, so sind es sogar 1.679.616 Konformere. Selbst wenn man zur Berechnung der Energie eines der Konformere nur 1 Sekunde benötigt, dauert die ganze Suche bereits mehr als 19 Tage. Daher ist die systematische Methode nur für kleinere und mittelgroße Moleküle durchführbar. Für die Berechnung der Konformationen großer Moleküle wie z.B. Peptide und Proteine, die oft hunderte oder tausende drehbarer Bindungen enthalten, benötigt man andere Verfahren. In diesen Fällen geht Studieren doch über Probieren. Man verwendet statistische Verfahren, die auf der Berechnung von Zufallswahrscheinlichkeiten beruhen. Eine besonders weit verbreitete Technik sind die so genannten Monte-Carlo-Verfahren.

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