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Molecular Modelling beim Wirkstoffdesign

Molekulares Modelling beim Wirkstoffdesign

Das molekulare Modellieren (Molecular Modelling) umfasst verschiedene, meist computerbasierte Methoden und Techniken für die Herleitung, Darstellung und Manipulation dreidimensionaler chemischer Strukturen und daraus abgeleiteter physikochemischer Moleküleigenschaften sowie für die Modellbildung chemischer Reaktionen. Da die meisten Moleküle flexible Systeme sind, die verschiedene, energetisch gleichwertige Zustände einnehmen können, ist bereits das Modellieren einzelner Moleküle keineswegs trivial und verlangt eine erhebliche Rechenleistung. Noch komplexer ist die Modellbildung und Simulation von Bindungsprozessen, da hier sowohl die Besonderheiten des Targets als auch der untersuchten Liganden sowie des Mediums bzw. Lösungsmittels, in dem die Reaktion abläuft, berücksichtigt werden müssen. Aus diesem Grund stellen die berechneten Modelle einen Kompromiss zwischen möglichst realistischen Parametern und notwendigen Vereinfachungen bzw. Annäherungen an die realen Verhältnisse dar. So werden zur Simplifizierung von Energieberechnungen z.B. die Moleküle analog zu makroskopischen Körpern mit einer bestimmten Oberfläche und Volumen visualisiert und Reaktionen meist unter den so genannten "idealen Bedingungen" (z.B. im Vakuum) berechnet.

Methodisch kommen vor allem Grafik-Algorithmen (zur Visualisierung von Molekülen), geometrische Berechnungen (Moleküloberfläche), numerische Methoden (Energie-Minimierung), graphisch-theoretische Methoden (Bestimmung der Invarianten), Zufallsalgorithmen (Konformationsanalyse), Computervisualisierung (docking) sowie eine große Zahl spezieller Techniken wie z.B. genetische Algorithmen oder das simulated annealing (Generalisierung der Monte-Carlo-Methode) zum Einsatz.

Tab.1
Gängige Methoden beim Molecular Modelling
interaktive Computergrafik Visualisierung und Manipulation von 3D-Strukturen
Modellieren kleiner Moleküle Strukturerzeugung
Molekülmechanik (MM) - Kraftfelder
Moleküldynamik (MD)
Quantenmechanik (QM)
Konformationsanalyse
Berechnung physikalisch-chemischer Eigenschaften
Molekülvergleich Ähnlichkeit: Überlagerung (Overlay) von Molekülen
Volumenvergleich
3D-QSAR (z.B. CoMFA)
Proteinmodellierung Sequenzvergleich
Homologiemodellierung
Visualisierung und Manipulation von 3D-Strukturen
Simulation der Faltung
Modellieren von Target-Ligand Interaktionen Berechnung der Bindungskonstanten
docking von Liganden
Liganden-Design Recherche in 3D-Datenbanken
de novo-Design

Tabelle angelehnt an: Böhm et al., 2002.

Literatur

(2002): Wirkstoffdesign, unveränderter Nachdruck der 1. Auflage. H. Böhm JoachimG, Klebe H. Kubinyi (Hrsg.). Spektrum Akademischer Verlag GmbH
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