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Konzept der Leitstruktur

Synthetische Leitstrukturen

Spätestens ab dem Ende des 19. Jahrhundert wurden auch synthetische Produkte auf ihre Wirkung bei bestimmten Krankheiten getestet. Dies begann meist mit einer Ausgangsüberlegung und einem darauf folgenden systematischen Ausprobieren aller strukturverwandten Stoffe an infizierten Versuchstieren (Screening). Die Geschichte der frühen Forschungen des späteren Nobelpreisträgers Paul Ehrlich ist ebenso die Geschichte der Chemotherapie. Ehrlichs Grundüberlegung war es, dass Farbstoffe, die den Erreger nicht anfärben, eine chemische Verbindung mit diesem eingehen und daher als Leitstrukturen für eine systematische Abwandlung gelten können. Dieser Prämisse folgend untersuchte Ehrlich z.B. 1903 mindestens 100 verschiedene Farbstoffe an Mäusen, die er mit Trypanosoma crucei, dem Erreger der Viehseuche Nagana, infiziert hatte. Daraus resultierte ein erstes Therapeutikum, das Nagana-Rot. Da das Medikament nicht zufrieden stellend war, wurden weitere Stoffe getestet, in denen die farbgebende Amid-Gruppe durch eine chemisch ähnliche aber farblose Azo-Gruppe ersetzt war. Erst ein Jahr nach Ehrlichs Tot führte dieses aufwendige Verfahren zum Suramin, dass als erstes wirksames Medikament gegen die ebenfalls von Trypanosomen ausgelöste Schlafkrankheit gelten darf. Wie so oft in der Geschichte des Wirkstoffdesigns stellte sich unlängst heraus, dass Suramin auch andere Wirkungen zeigt: es hemmt das Enzym reverse Transkriptase und stellt damit eine Leitstruktur zur HIV-AIDS Behandlung dar. Auch bei der Entwicklung des ersten Medikaments gegen die Syphilis verfolgte Ehrlich den Ansatz mit den Farbstoffen. Hier hatte er mehr Glück und fand nach 7 Jahren und 605 getesteten Farbstoffen das Salvarsan (Arsphenamin). Dies brachte Ehrlich 1908 den Nobelpreis ein.

Abb.1
Suramin-Natrium
Abb.2
Salvarsan

Bis etwa 1975 erbrachte das oftmals nach dem Zufallsprinzip durchgeführte Testen von Komponenten und deren Derivaten trotz seiner Umständlichkeit und dem hohen Verbrauch von Versuchstieren bei weitem die meisten Leitstrukturen für die pharmazeutische Industrie. Mit den Erfolgen der Strukturaufklärung sowie der Computertechnologie wurde dieses Verfahren nach und nach durch das rationale oder strukturbasierte Wirkstoffdesign abgelöst. Erst in neuester Zeit mit dem Einzug molekularer Testverfahren und Zellkulturen gewinnt das automatisierte oder robotisierte Screening (high throughput screening, HTS) im Verein mit der kombinatorischen Chemie wieder an Bedeutung.

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