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Kombinatorisches Wirkstoffdesign

Screening von Substanzbibliotheken

Für das Screening standen lange Zeit ausschließlich Tierversuche und einige wenige in vitro-Tests mit reinen oder angereicherten Enzymen zur Verfügung. Erst ab etwa 1970 kamen die ersten Zellkultur-Testsysteme hinzu, die seitdem ständig weiter verfeinert wurden. Heute steht ein umfassendes Arsenal verschiedener Human-Zellkulturen für das Bioaktivitäts-Screening zur Verfügung. Die weitaus meisten Bioktivitätstests werden heute jedoch mit molekularen Testsystemen durchgeführt. Durch die Entwicklung der Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) im Jahre 1983 und der Biotechnologie können heute nahezu alle Proteine in für Testsysteme ausreichenden Mengen produziert werden.

Neben der Zeit ist auch der Kostenfaktor des Screenings (ca. 45 % der Gesamt-Entwicklungskosten) ein entscheidendes Element des Wirkstoffdesigns. Ein Screening kann entweder gegen ein bestimmtes Target (z.B. ein Enzym oder einen Rezeptor) oder blind gegen möglichst viele potenzielle Targets durchgeführt werden. Damit multipliziert sich jedoch auch die Anzahl der notwendigen Tests (Anzahl der Substanzen in der Bibliothek x Anzahl der Targets). Das Prinzip aller Screening-Methoden basiert auf der Affinität, die eine bioaktive Substanz zu einem Target-Molekül besitzt. Geeignete Marker zeigen eine solche Affinität nicht nur qualitativ, sondern geben auch ein quantitatives Maß für die Stärke der Affinität - die darauf aufbauenden Methoden sind also skalierbar.

Die gängigsten Methoden untergliedern sich in:

  1. Assay-Techniken, die auf Radioaktivität beruhen.
  2. Assay-Techniken, die emittiertes Licht in Form von Fluoreszenz oder Lumineszenz messen, und
  3. Target-unterstützte Methoden.
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