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Kombinatorisches Wirkstoffdesign

Kombinatorische Substanzbibliotheken

Die Vertreter einer Substanzbibliothek (von englisch library) sind sich auf Grund gemeinsamer Baugerüste (von englisch scaffold) oder im Fall von Polymeren, gemeinsamer Rückgrate (von englisch backbone) ähnlich. Die Unterschiede zwischen den Substanzen rühren von verschiedenen funktionellen Gruppen her.

Abb.1
Abb.2

Eine so genannte Projektbibliothek erlaubt die Archivierung einer ganzen Substanzbibliothek in einer einzigen indizierbaren generischen Struktur. Das Beispiel zeigt die Grundstruktur (scaffold) aller Benzodiazepine (BZA) und die jeweiligen Substitutionen (n = 90). Die Bezeichnung der Substituenten (z.B. MeInd, MeOPh, Blz) ermöglicht eine durchgehend logische Benennung und Identifikation der einzelnen Syntheseprodukte, deren Struktur und Molekulargewicht daraufhin einfach zu berechnen sind. (Benzodiazepin-Bibliothek aus: DeWitt et al., 1993)

Der Weg zu einer Substanzbibliothek gliedert sich in drei Etappen:

  1. Die kombinatorische Synthese,
  2. das Screening der Bibliothekskomponenten und
  3. die Bestimmung der chemischen Struktur der bioaktiven Substanzen.

Das größte Problem im Workflow des kombinatorischen Wirkstoffdesigns besteht darin, aus einer großen Zahl theoretisch erzeugbarer Verbindungen (virtuelle Bibliothek), diejenigen auszuwählen, die tatsächlich hergestellt werden sollen. Je nach Verwendungszweck der Substanzbibliothek können entweder sehr ähnliche oder sehr diverse Verbindungen geplant werden, um so die Trefferwahrscheinlichkeit in den biologischen Tests zu erhöhen.

Durch den Einzug computergestützter Verfahren in der Planung, Synthese und Analyse konnten die heute verfügbaren Substanzbibliotheken eine Dimension erreichen, die mit klassischen Methoden undenkbar war.

Abb.3
Das kombinatorische Wirkstoffdesign

Moderne Datenverarbeitung liefert die Datenbanken und Computerprogramme die Auswahl der Reagenzien, die Erstellung virtueller Substanzbibliotheken sowie für die Analyse einer Charge.

Literatur

DeWitt, S. H.; Kiely, J. S.; Stankovic, C. J.; Schroeder, M. C.; Cody, D. M.; Pavia, M. R. (1993): "Diversomers": an approach to nonpeptide, nonoligomeric chemical diversity.. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 , 6909-6913

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