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Kombinatorisches Wirkstoffdesign

Kombinatorisches Design

Das Ziel des kombinatorischen Designs ist es, eine möglichst große Zahl von potenziellen Wirkstoffen aus der Kombination bzw. Permutation einfacher Grundstoffe zu erzeugen. Im Gegensatz zur konventionellen Synthese von Wirkstoffen, die gezielt von wenigen Ausgangsstoffen zu einem oder wenigen gewünschten Endprodukten abläuft, versucht die kombinatorische Synthese eine möglichst große Vielfalt von Syntheseprodukten zu erreichen. Das kombinatorische Wirkstoffdesign lebt vom Prinzip, dass eine große Zahl von testbaren Substanzen auch die Anzahl möglicher neuer Leitstrukturen erhöht. Ein zweiter Vorteil der kombinatorischen Methode setzt ein, nachdem durch Versuch und Irrtum neue Leitstrukturen gefunden wurden. Da es in der kombinatorischen Synthese relativ einfach ist, Strukturen systematisch zu modifizieren, erhöht sich die Chance und vermindert sich der Zeitaufwand, gefundene Leitstukturen zu optimieren.

Unterschied zwischen der klassischen und der kombinatorischen Synthese
Abb.1
Unterschied zwischen der klassischen und kombinatorischen Synthese
Bei der klassischen Synthese werden wenige Ausgangsstoffe (A und B) zur Reaktion gebracht und es wird erwartet, dass man ein einziges oder Hauptprodukt (AB) erhält. In der kombinatorischen Chemie bringt man in einem Syntheseansatz ganze Gruppen von Ausgangsstoffen (A1 bis An) mit einer zweiten Gruppe (B1 bis Bn') zusammen und wünscht eine möglichst breit gestreute Palette von Endprodukten (A1-B1 bis Ai-Bj). Man geht also von n + n' Ausgangsstoffen aus und erhält die stolze Anzahl von n · n' Produkten.

In den meisten Fällen produziert eine kombinatorische Synthese sogar weitaus mehr verschiedene Produkte als aus der einfachen Relation: n · n' (Anzahl der Stoffe in A: n; Anzahl der Stoffe in B: n') hervorgeht.

Beispiel
Abb.2
Tetrahydroiso-Chinolin-Carbonsäureamid in einer kombinatorischen Synthese

Es werden 10 Reste (R1 - R10) mit insgesamt 68 Bausteinen substituiert (R1: 5, R2: 10, 10, 4, 5, 5, 5, 2, R9: 2, R10: 20). Daraus resultieren n1 · n2 · ... · n9 · n10 Kombinationen. Das sind 5 · 10 · 10 · 4 · 5 · 5 · 5 · 2 · 2 · 20 oder 20 Millionen Kombinationen. Da an einem der beiden Stereozentren (*) des Grundgerüsts zwei verschiedene Reste (R1 und R2) ansetzen, erhöht sich diese bereits gewaltige Zahl möglicher Produkte um den Faktor 4 auf 80 Millionen Variationen.

Eine sogar noch größere Variabilität erreichen polymere Substanzen, die aus relativ wenigen Bauteilen aufgebaut sind, sich jedoch in deren Anordnung (Sequenz) unterscheiden. Wichtige Beispiele sind die Nucleinsäuren und Proteine. Hier besteht eine exponentielle Beziehung zwischen der Anzahl der Bauteile (n) und der Sequenzlänge (k): V = nk. Eine 3.500 Basenpaare lange Nucleotidsequenz kann daher auf 43.500 = 1,62 · 1021 Arten zusammengestellt sein.

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