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Einführung in das Wirkstoffdesign (Drug Design)

Zufallsentdeckungen - LSD

Abb.1
Mutterkorn (Claviceps purpurea)
© by Erhard Ludwig, Fungicon-Verlag Berlin

Eine zweite bemerkenswerte und, wie sich zeigte, folgenreiche Zufallsentdeckung war das 1938 durch den schweizer Chemiker Albert Hofmann entdeckte LSD (D-Lysergsäure-diethylamid). Hofmann arbeitete als Angestellter des Basler Pharmakonzerns Sandoz an teilsynthetischen Umwandlungsprodukten der Alkaloide des Mutterkorn-Pilzes. Der Mutterkorn-Pilz Claviceps purpurea ist ein parasitischer Ascomycet, der die Ähren des Roggen und in geringerem Umfang auch andere Getreide und Gräser befällt. Durch infiziertes Getreide verursachten die Alkaloide des Mutterkornpilzes (Ergotamine) Massenvergiftungen im Mittelalter. Das als Ergotismus bezeichnete Krankheitsbild trat in zwei charakteristischen Formen auf: einem Ergotismus gangraenosus mit extremen Hautveränderungen und Durchblutungsstörungen und dem Ergotismus convulsivus, der durch Krämpfe charakterisiert war. Wegen der wie Brandflecken aussehenden Hautausschläge ist der Ergotismus gangraenosus auch als "heiliges Feuer," oder "St. Antonius Feuer" bekannt.

Mutterkorn und Ergotismus

Es ist wahrscheinlich, dass das Krankheitsbild des Ergotismus auch den Nutzen gering dosierter Präparate erkennen ließ. Die erste Erwähnung eines medizinischen Gebrauchs von Mutterkorn stammt von dem Frankfurter Arzt Adam Lonitzer (Lonicerus) aus dem Jahre 1582. Seine wahrscheinlich schon viel weiter zurückreichende Benutzung als Wehen einleitendes Mittel brachte dem Mutterkorn seinen deutschen Namen ein. Erst 1808 kehrte das Interesse der medizinischen Forschung an den Ergotaminen zurück, als sie vom amerikanischen Arzt John Stearns als ein Mittel zur Beschleunigung des Geburtsvorgangs beschrieben wurden. Da jedoch die Dosierung des in höheren Dosen toxischen Naturpräparats sehr schwierig war und hohe Risiken für das Ungeborene barg, wurde der Naturstoff nur bei Blutungen der Mutter nach der Geburt eingesetzt. 1907 gelang den Engländern G. Barger und F.H. Carr die Isolierung einer aktiven Alkaloid-Präparation, die jedoch eher die toxischen als therapeutischen Wirkungen des Mutterkorns zeigte. Damit wären die Mutterkorn-Alkaloide erneut in Vergessenheit geraten, hätte der Pharmakologe H. H. Dale nicht entdeckt, dass Ergotoxin außer auf Uteruskontraktionen auch antagonistisch auf Adrenalin wirkte. Schließlich gelang dem Schweizer A. Stoll 1918 bei Sandoz die erste Reindarstellung des Alkaloids Ergotamin, das bis heute unter dem Namen Gynergen als blutungsstillendes Mittel in der Geburtshilfe sowie als wirksames Migräne-Mittel eingesetzt wird. Erst in den 30er-Jahren unseres Jahrhunderts, als britische und amerikanische Unternehmen verstärkt an neuen Ergotaminen arbeiteten, übernahm Albert Hofmann auf eigenen Wunsch die Weiterführung der Arbeiten seines Chefs. Zuvor war es W.A. Jacobs und L.C. Craig vom Rockefeller-Institut in New York gelungen, die Kernstruktur aller Ergotamine zu isolieren, die sie als Lysergsäure bezeichneten. In den verschiedenen Ergotaminen ist die Lysergsäure mit Aminen oder cyclischen Tripeptiden (Cyclolstrukturen) verknüpft. Im Zuge des Forschungsprogramms versetzte Hofmann die Lysergsäure mit verschiedenen Chemikalien, um gezielt bestimmte Seitengruppen anzubringen. Die 25. Substanz war das Lysergsäure-diethylamid, das daher auch als LSD 25 bezeichnet wird. Hofmann hatte ursprünglich gehofft, ein kreislauf- und atmungsanregendes Mittel zu erzeugen, da die Struktur des LSD dem des Nicotinsäure-diethylamids gleicht, das diese Wirkung zeigt. Da LSD weder die gewünschte, noch eine Gebärmutter kontrahierende Wirkung aufwies, schenkte ihm Hofmann zunächst keine weitere Beachtung.

Abb.2
Ergotamin
Abb.3
Lysergsäure
Abb.4
Lysergsäure-diethylamid
Abb.5
Nicotinsäure-diethylamid

Das erste, 1918 dargestellt Mutterkorn-Alkaloid Ergotamin, der allen Ergotaminen gemeinsame Kern: die Lysergsäure, deren Derivat - das LSD, und das Vorbild für Hofmanns Synthese - das Nicotinsäure-diethylamid oder Coramid.

Fünf Jahre später entschied sich Albert Hofmann, nochmals LSD 25 zu synthetisieren. Während der Schlussphase der Herstellung musste er die Arbeiten wegen Schwindelgefühlen und plötzlicher Unruhe unterbrechen und sich nach Hause begeben. Dort erlebte er einen eigenartigen Rauschzustand, der mit einer ungewöhnlich angeregten Vorstellungskraft einher ging. Hofmann beschrieb dies in eigenen Worten: "In einem traumähnlichen Zustand nahm ich bei geschlossenen Augen einen Strom phantastischer Bilder, außerordentlicher Formen und kaleidoskopartiger Farben wahr. Nach etwa zwei Stunden legte sich dieser Zustand." (aus: Albert Hofmann: LSD - Mein Sorgenkind, 1997). Da der Chemiker einen Zusammenhang zwischen seinem Zustand und versehentlich eingeatmeten Stäuben von LSD annahm, entschied er sich zu einem Selbstversuch. Aus Vorsicht nahm er nur 250 Mikrogramm der Substanz zu sich (0,00025 Gramm) - dies war die geringste Menge, bei der er bei einem Mutterkornalkaloid noch eine Wirkung erwartete. Diesmal hatte der Rausch starke Wahrnehmungsstörungen, groteske Halluzinationen und heftige Angstzustände zur Folge. Da LSD bereits in einer Dosierung von 25 Mikrogramm wirksam ist, erlebte Hofmann den wohl ersten Horrortrip der Geschichte, aufgrund einer heftigen Überdosis.

Abb.6
Indolalkaloide

Strukturformeln der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin oder 5-HT) und Dopamin sowie der Halluzinogene Psilocin und Psilocybin aus Pilzen der Gattung Psilocybe, LSD und das aus dem Peyote-Kaktus (Lophophora williamsii) gewonnene Mescalin. Die violette Beschriftung zeigt die Ähnlichkeit der Moleküle in Beziehung zu den Ringsystemen des LSD, wie den Indolethylamin-Kern (abc) des 5-HT und der Psilocybe-Halluzinogene sowie den Phenäthylamin-Kern (ac), der dem Dopamin, Mescalin und LSD gemeinsam ist.

Die Entdeckung dieser unerwartet potenten psychoaktiven Substanz beflügelte ab den späten 50er-Jahren nicht nur die Hippiebewegung, sondern auch die aufstrebende Wissenschaft von den Gehirntransmittern und darf als eine wichtige Grundlage für die Entwicklung von Psychopharmaka gelten. Die Wirkung des LSD (und anderen halluzinogenen Drogen) beruht höchstwahrscheinlich auf einem partiellen Agonismus zu den 5-HT2A- und anderen 5-HT2-Serotonin-Rezeptoren im zentralen Nervensystem - auch eine Einwirkung auf den Dopamin-Stoffwechsel wird nicht ausgeschlossen. Nachdem die Droge in den 1960/70er-Jahren übermäßig dämonisiert wurde, findet sie heute wieder ein reges Forschungsinteresse in so verschiedenen Einsatzfeldern wie der LSD-unterstützten Psychotherapie für z.B. Krebspatienten und der Analyse von Rezeptorprofilen von Lysergamiden.

Literatur

Hofmann , A. (1997): LSD - Mein Sorgenkind. Dt. Taschenbuch-Verlag
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