Geschichte des Wirkstoffdesigns

1. Volksmedizin oder traditionelle Medizin

1. Die Volksmedizin oder traditionelle Medizin stellt die eigentliche Grundlage der Arzneimittelforschung dar. Unzählige Heilpflanzen sind bereits seit dem Altertum bekannt. In jüngster Zeit stehen traditionelle Heilmethoden, auch die anderer Kulturen wie der Chinas oder Indiens, wieder im Mittelpunkt des Interesses pharmazeutischer Forschung. Das erste wissenschaftlich anspruchsvolle Arzneibuch des Altertums ist die "De Materia Medica" des Dioskurides (griechischer Arzt im 1. Jahrhundert n. Chr.) mit Beschreibungen von 600 Heilpflanzen, 35 Tierprodukten und 90 Mineralien. Dieses Buch galt bis in die Renaissance hinein als wichtige Quelle. Paracelsus (1493-1541) machte die Inhaltsstoffe der Pflanzen, die Quinta essentia, für deren heilende Wirkung verantwortlich.

Bis in das 19. Jahrhundert hinein waren nahezu alle Medikamente ausschließlich Naturprodukte. 1806 gelang Sertürner die Isolierung von Morphin aus Opium und Coffein aus Kaffee. Dies leitete ein Jahrhundert der Reindarstellung und Synthese der Wirkstoffe pflanzlicher Naturstoffe ein. Damit war es in der Geschichte der Medizin erstmals möglich, Wirkstoffe genau zu dosieren.

Alkaloide als Natur- und erste Syntheseprodukte Abb.1Strukturformel von (-)-Morphin Abb.2Strukturformel von (+)-(S)-Coniin Morphin, der wichtigste Bestandteil des aus dem Schlafmohn (Papaver somniferum) gewonnenen Opium, wurde 1806 durch den damals erst 20 Jahre alten deutschen Pharmazeuten Friedrich Wilhelm Adam Sertürner isoliert. Coniin, das Gift des Schierlings (Conium maculatum), mit dem der griechische Philosoph Sokrates hingerichtet wurde, war 1886 das erste synthetisch gewonnene Alkaloid (Synthese von Albert Ladenburg).

2. Die systematische Suche nach neuen synthetischen Stoffen und deren Testung im Tierversuch.

Während die Volksmedizin eher auf zufälligen, aber teilweise über Jahrhunderte hinweg gesammelten Beobachtungen beruht, begann im 19. Jahrhundert die Untersuchung biologischer Wirkunkungsweisen von Arzneimitteln, Giften und neuen synthetischen Substanzen am Tiermodell. Die eigentliche pharmakologische Forschung ist recht jung: erst 1847 wurde im heutigen Tartu (Estland) das erste pharmakologische Institut gegründet. Da im Tierversuch wichtige Eigenschaften des menschlichen Organismus leicht übersehen werden können (die Contergan-Tragödie mag als warnendes Beispiel gelten!), wurde der Bedarf an einfachen in vitro -Modellen und molekularen Testsystemen immer deutlicher.

Gefahren kritikloser Tierversuche: Die Contergan Tragödie Abb.3Strukturformel von (RS)-Thalidomid Das in Deutschland unter dem Namen Contergan vertriebene Thalidomid kam in den späten 50er- und frühen 60er-Jahren dieses Jahrhunderts nach intensiven Tierversuchen als ein Mittel gegen die morgendliche Übelkeit schwangerer Frauen in den Handel. Infolge der Einnahme von Thalidomid-haltigen Präparaten durch Schwangere wurden zwischen 1958 und 1962 über 12.000 Babys in 48 Ländern mit schwerwiegenden Missbildungen geboren. Von diesen Opfern leben heute noch etwa 8.000, davon ca. 3.000 in Deutschland, 1.000 im übrigen Europa - der Rest verteilt sich auf Japan, Asien und Lateinamerika.

3. Entwicklung und Verwendung molekularer Testsysteme als Ersatz für Tierversuche

Tierversuche sind zeit- und kostenintensiv und teilweise zu Recht umstritten. Vor rund 30 Jahren wurden zunächst in vitro Zellkultursysteme entwickelt, an denen Cytostatika oder herzreaktive Substanzen getestet werden konnten. Auch Rezeptorbindungsstudien konnten in vitro durchgeführt werden. Durch die Gentechnologie ist die Herstellung großer Mengen identischer Moleküle zur Testung in vitro möglich geworden. Zellsysteme sind inzwischen durch Organpräparate ergänzt worden.

Zellsysteme und Organpräparate Abb.4Kultur von Stromazellen Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB Abb.5Dreidimensionales Hautäquivalent aus europäischem Biopsiematerial Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB

4. Einsatz experimenteller und theoretischer Methoden

Die rasante Fortentwicklung der Kristallographie, Spektroskopie und Computertechnologie unterstützten heute die Modellierung und das Design von Wirkstoffen. Ein wichtiger Gesichtspunkt ist dabei die visuelle Darstellung: das menschliche Gehirn kann Bilder parallel und damit viel umfassender wahrnehmen als Schrift, die sequenziell verarbeitet wird. Dies verstärkt das Verständnis und die Vorstellung der molekularen Strukturen und möglichen Wechselwirkungen. Das erste strukturgestützte Arzneimittel ist Captopril: ein blutdrucksenkendes Mittel, das das Angiotensin konvertierende Enyzm (ACE) hemmt.

Abb.6Strukturformel von Captopril Obwohl Captopril als das erste vollständig nach theoretischen Überlegungen geformte Medikament gefeiert wurde, stand auch hier ein Naturstoff Pate: ein Peptid der brasilianischen Pfeilkopfviper (Bothrops jaracusa) war die Leitstruktur - das Arzneimittel entstand erst nach der Modellierung der Bindungsstelle an ACE.