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Einführung in das Wirkstoffdesign (Drug Design)

Einführung in das Wirkstoffdesign: Fallbeispiel Dorzolamid

Der Begriff Wirkstoffdesign (Drug Design) wird oftmals synonym für das strukturbasierte bzw. rationale Wirkstoffdesign verwendet. Die Vorgehensweise beim strukturbasierten Drug Design wird an einem historischen Beispiel besonders deutlich. Seit 1995 ist Dorzolamid ((Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid) unter dem Namen Trusopt im Handel. Seine Entwicklung zur Bekämpfung des Glaukoms (Grüner Star: erhöhter Augeninnendruck durch eine Störung des Abflusses des Kammerwassers, der bis zur Erblindung durch irreversible Schädigung des Sehnerven führen kann) begann bereits 1932 mit der Entdeckung des Enzyms Carboanhydrase.

Wichtige Carboanhydrase-Hemmer

Abb.1
Phenylsulfonamid
Abb.2
Thiophen-2-sulfonamid
Abb.3
Acetazolamid
Abb.4
Methazolamid
Abb.5
Trifluormethyl-methazolamid
Abb.6
MK-927
Abb.7
Sezolamid (MK-417)
Abb.8
Dorzolamid

3D-Strukturvergleich von MK-927 und Dorzolamid

Da die Carboanhydrase an der Bildung des Kammerwassers im Augeninneren beteiligt ist, führt eine Hemmung des Enzyms zu einer Reduktion des Augeninnendrucks. Wenige Jahre später wurde erkannt, dass die ebenfalls 1932 entdeckten Sulfonamide die Wirkung der Carboanhydrase hemmen. Das Phenylsulfonamid führt bei einer Konzentration von 300 nM zu einer Aktivitätsreduktion von 50 % (IC50-Wert). Wenig später stellte sich heraus, dass Thiophen-2-sulfonamid die Wirkung des Enzyms weitaus stärker inhibiert. Dadurch konzentrierte sich die Suche ab 1945 auf verschiedene heterocyclische Sulfonamide auf der Basis des Thiophen-Ringsystems. Die systematische Untersuchung dieser Stoffklasse führte in den 50er-Jahren zur Entdeckung von Acetazolamid und Methazolamid, die seit mehr als 40 Jahren unter den Handelsnamen Diamox bzw. Neptazan weltweit vertrieben werden. Leider sind beide Substanzen kaum wasserlöslich und daher nicht topisch aktiv, d.h. sie können nicht von außen z.B. in Form von Augentropfen am gewünschten Wirkort appliziert werden, sondern müssen systemisch verabreicht werden. Dadurch erreicht der Wirkstoff nicht nur den gewünschten Wirkort, sondern hemmt die Carboanhydrase auch an anderen Stellen im Körper, wodurch eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen entstehen. Daher gerieten Carboanhydrase-Hemmer vorübergehend aus dem Fokus der Forschung nach gezielt wirksamen Glaukom-Therapeutika. Erst 1983 wurde durch den Austausch einer Methyl-Gruppe am Methazolamid ein hydrophiler Carboanhydrase-Hemmer dargestellt (Trifluormethyl-methazolamid).

Nachdem etwa zur gleichen Zeit die 3D-Struktur des Targets Carboanhydrase aufgeklärt wurde, konnte mit dem strukturbasierten Drug Design eines topisch aktiven und damit wenig lipophilen Inhibitors begonnen werden. Bei der Firma Merck & Co setzte man eine Kombination von Molecular Modelling und Röntgenstrukturanalyse ein und erhielt das Thienothiopyran-sulfonamid mit der Entwicklungsnummer MK-927, das mit einem K i (Protein-Ligand-Bindungskonstante) von 0,7 eine starke Inhibitionskonstante aufweist. Eine Bestimmung der 3D-Struktur des Protein-Ligand-Komplexes des MK-927 zeigte, dass sich die Sulfonamid-Gruppe, wie durch das Modelling erwartet, an das Zinkatom innerhalb des aktiven Zentrums des Enzyms anlagert. Ein weiterer Befund zeigte, dass sich die Isopropylamino-Gruppe des MK-927 in einer energetisch äußerst ungünstigen Position befindet. Nur in dieser axialen Position passt der Ligand in die Bindungstasche des Enzyms. Eine gezielte Veränderung des Liganden könnte die Wirksamkeit daher entscheidend verbessern. Am Reißbrett wurde klar, dass das Hinzufügen einer Methyl-Gruppe nur an der 2er Position des Thiopyran-Rings zu einem energetischen Ausgleich zwischen der äquatorialen und axialen Position der Isopropylamino-Gruppe führt, ohne sterische Konflikte zu verursachen. Da die Addition der Methyl-Gruppe jedoch zu einer erhöhten Lipophilie des Liganden geführt hatte, musste zum Ausgleich die Isopropylamino-Gruppe des MK-927 um eine Methyl-Gruppe auf eine Ethylamino-Gruppe verkürzt werden. Dadurch entstand das Dorzolamid, das mit einem K i von 0,37 nahezu doppelt so wirksam wie MK-927 ist. Es ist seit 1995 unter dem Handelsnamen Trusopt erhältlich. Ein weiteres MK-927-Derivat ist Sezolamid (MK-417) mit einer (2-Methylpropyl)amino-Gruppe.

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