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Einführung in das Wirkstoffdesign (Drug Design)

Einführung in das Wirkstoffdesign

Unter Drug Design bzw. Wirkstoffdesign versteht man den rationalen Entwurf von Wirkstoffen. Es ist eine Disziplin, die in der modernen Arzneimittelforschung eine immer größere Rolle spielt.

Abb.1
Historische Entwicklung

Mehrmals leiteten neue Technologien eine neue Methode des Wirkstoffdesigns ein.

Dabei handelt es sich nicht etwa um eine neue Wissenschaft, denn bereits 1897 wurde die Acetylsalicylsäure gezielt hergestellt.

Abb.2
Gewinnung von Acetylsalicylsäure aus dem Salicin der Weidenrinde

Extrakte verschiedener Weidenarten (Salix spec.) werden seit Jahrhunderten für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Der entscheidende Inhaltsstoff ist das Glycosid Salicin. Erst durch dessen natürlichen Abbau und Oxydation entsteht der Wirkstoff Salicylsäure. Da Salicylsäure magenreizend wirkt, wurden bereits 1897 von Felix Hoffmann verschiedene Derivate hergestellt. Die Acetylsalicylsäure oder Aspirin stellte sich als wesentlich magenfreundlicher heraus und zeigte eine unerwartet starke und vielseitige Wirkung als Entzündungshemmer, aber auch als Schmerz- und fiebersenkendes Mittel.

Das moderne Drug Design ist ein multidisziplinäres Arbeitsgebiet, in dem auf der Suche nach neuen Wirkstoffen, Technologien der kombinatorischen Chemie, der Gentechnik, der Pharmakologie und der Computertechnik zur Verfügung stehen. Der Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist vielfältig. Im Zuge der Fortentwicklung der Proteinkristallographie und NMR-Technologie wurde die 3D-Struktur vieler Moleküle oder Ligandenkomplexe aufgeklärt: die Grundlage zur Weiter- und Neuentwicklung von Wirkstoffen. Mittlerweile lässt sich die 3D-Struktur von Proteinen mit Hilfe entsprechender Computerprogramme mit zunehmender Genauigkeit vorhersagen. Die Schwierigkeit besteht darin, die Entwürfe vom Reißbrett in die Realität zu übertragen, d.h. an den Ort der geplanten Wirksamkeit - in den Organismus.

Dieses Modul lehnt sich im Aufbau sowie der Auswahl von Beispielen zum Teil an das Lehrbuch von Hans-Joachim Böhm, Gerhard Klebe und Hugo Kubinyi an.

Modernes Wirkstoffdesign

Bis in das 20. Jahrhundert hinein basierten alle Medikamente auf Naturstoffen aus der Volksmedizin bzw. auf Zufallsentdeckungen. Ebenso beschränkten sich die Kenntnisse der Wirkorte von Arzneien auf die erkannten Zusammenhänge zwischen der Struktur wirksamer Substanzen und einer bestimmten Erkrankung. Dies bildet die Wissensbasis (Datenbank), auf die das moderne Wirkstoffdesign aufbaut.

Die Mehrheit aller modernen Arzneimittel wurde über großangelegte automatisierte Testreihen (high-throughput-screening oder HTS) entdeckt, in denen Tausende von Substanzen simultan auf ihre Wirksamkeit bezüglich eines Targets unbekannter 3D-Struktur getestet wurden. Hier wird dem Urvater aller Entdeckungen, dem Zufall, quasi nachgeholfen.

Mit den Methoden der kombinatorischen Chemie werden die Strukturen bekannter Wirkstoffe allen erdenklichen Variationen unterworfen und damit neue potentielle Leitstrukturen geschaffen, die in einem HTS getestet werden können.

Abb.3

Das strukturbasierte oder rationale Wirkstoffdesign wurde erst nach den großen Fortschritten in der Aufklärung der 3D-Struktur von Proteinen (oder allgemein Targets = engl. Ziel) möglich. Zu nennen sind vor allem die Röntgenkristallographie und die kernmagnetische Resonanzspektroskopie (nuclear magnetic resonance-, NMR-Spektroskopie) im Verein mit der modernen Proteinbiochemie. Die zweite Basis des strukturbasierten Wirkstoffdesigns ist der Fortschritt in der Computertechnik. Mit modernen UNIX-Workstations ist es heutzutage auch einzelnen Labors möglich, die aufwendigen energetischen Berechnungen zum Ankoppeln eines Liganden an das Target selbst durchzuführen. Das Design nach der Pharmakophor-Hypothese definiert die in die Bindungstasche des Targets passende räumliche Anordnung funktioneller Gruppen im Liganden und modelliert diese nach. Eine genaue Kenntnis der 3D-Struktur des Targets sowie hochleistungsfähige Rechner ermöglichen das Design neuer Leitstrukturen am Reißbrett bzw. Bildschirm: das so genannte De novo- Design. Schließlich erleichtern Hochleistungsrechner die Suche in umfangreichen 3D-Datenbanken sowie die Definition und Überprüfung von (quantitativen) Struktur-Wirkungsbeziehungen (Q)SAR [(quantitative) structure-activity relationships].

Literatur

(2002): Wirkstoffdesign, unveränderter Nachdruck der 1. Auflage. H. Böhm Joachim G. Klebe H. Kubinyi (Hrsg.). Spektrum Akademischer Verlag GmbH
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