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Drug Design am Beispiel eines HIV-Protease-Inhibitors

Modernes Wirkstoffdesign

Bis in das 20. Jahrhundert hinein basierten alle Medikamente auf Naturstoffen aus der Volksmedizin bzw. auf Zufallsentdeckungen. Ebenso beschränkten sich die Kenntnisse der Wirkorte von Arzneien auf die erkannten Zusammenhänge zwischen der Struktur wirksamer Substanzen und einer bestimmten Erkrankung. Dies bildet die Wissensbasis (Datenbank), auf die das moderne Wirkstoffdesign aufbaut.

Die Mehrheit aller modernen Arzneimittel wurde über groß angelegte automatisierte Testreihen (high-throughput-screening, HTS) entdeckt, in denen Tausende von Substanzen simultan auf ihre Wirksamkeit bezüglich eines Targets (engl. Ziel) unbekannter 3D-Struktur getestet wurden. Hier wird dem Urvater aller Entdeckungen, dem Zufall, quasi nachgeholfen.

Mit den Methoden der kombinatorischen Chemie werden die Strukturen bekannter Wirkstoffe allen erdenklichen Variationen unterworfen und damit neue potentielle Leitstrukturen geschaffen, die in einem HTS getestet werden können.

Abb.1

Das strukturbasierte oder rationale Wirkstoffdesign wurde erst nach den großen Fortschritten in der Aufklärung der 3D-Struktur von Proteinen (oder allgemein Targets) möglich. Zu nennen sind vor allem die Röntgenkristallographie und die kernmagnetische Resonanzspektroskopie (nuclear magnetic resonance-, NMR-Spektroskopie) im Verein mit der modernen Proteinbiochemie und molekularbiologischen Methoden. Die zweite Basis des strukturbasierten Wirkstoffdesigns ist der Fortschritt in der Computertechnik. Mit modernen UNIX-Workstations ist es heutzutage auch einzelnen Labors möglich, die aufwändigen energetischen Berechnungen zum Ankoppeln eines Liganden an das Target selbst durchzuführen. Das Design nach der Pharmakophor-Hypothese definiert die in die Bindungstasche des Targets passende räumliche Anordnung funktioneller Gruppen im Liganden und modelliert diese nach. Eine genaue Kenntnis der 3D-Struktur des Targets sowie hochleistungsfähige Rechner ermöglichen das Design neuer Leitstrukturen am Reißbrett bzw. am Bildschirm: das so genannte de novo-Design. Schließlich erleichtern Hochleistungsrechner die Suche in umfangreichen 3D-Datenbanken sowie die Definition und Überprüfung von (quantitativen) Struktur-Wirkungsbeziehungen (Q)SAR [(quantitative) structure-activity relationships].

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