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Drug Design am Beispiel eines HIV-Protease-Inhibitors

Mimicry (Nachbildung) von hypothetischen Übergangszuständen endogener Prozesse

Dieser vor allem bei der Entwicklung von Medikamenten, die in den Enzym-, Neurotransmitter- und Hormonhaushalt eingreifen verwendete Ansatz bildet hypothetische Übergangszustände von Liganden des körpereigenen Stoffwechsels nach. Durch den Einsatz solcher Medikamente kommt es zur Bildung eines meist recht stabilen Komplexes zwischen dem körpereigenen Protein und dem nachgebildeten Liganden, wodurch die natürliche Reaktion gehemmt oder unterbunden wird.

Abb.1
Beispiele von Mimicry
Abb.2
Katalytischer Mechanismus der Aspartyl-Proteasen

Durch die Polarisierung und Fixierung des Wasser-Moleküls über ein Aspartat kommt es zum nucleophilen Angriff am Carbonyl-Kohlenstoff der zu spaltenden Peptidbindung. Dessen Elektrophilie wird durch eine H-Brücke zum zweiten Aspartat erhöht. Intermediär tritt ein tetraedrischer Übergangszustand mit zwei Hydroxy-Gruppen auf. Die Spaltung der Bindung erfolgt nach erneutem Protonentransfer, und das Peptidsubstrat zerfällt unter Ausbildung einer freien Säure- und einer Amino-Funktion. Das Enzym ist wieder in seinen ursprünglichen Zustand zurückgekehrt.

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