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Drug Design am Beispiel eines HIV-Protease-Inhibitors

Die Leitstruktur

Die Suche nach neuen Wirkstoffen orientiert sich an den so genannten Leitstrukturen. Dieser Begriff bezeichnet den zwei- und dreidimensionalen Aufbau von Stoffen, die bereits einige der gewünschten Eigenschaften besitzen, aber andere vermissen lassen. Die meisten Leitstrukturen ergaben sich aus pflanzlichen, tierischen, mikrobiellen und körpereigenen Naturstoffen, darunter z.B. Neurotransmitter und Hormone, wobei nur wenige der Vorlagen selbst als Arzneien zum Einsatz kommen. Eine ständig anwachsende Gruppe von Leitstrukturen wurde jedoch auch aus synthetischen Substanzen entwickelt, die klassisch in Tierversuchen auf biologische Wirksamkeit getestet wurden. Heute steht hierzu ein vollautomatisiertes Screening in Zellkulturen sowie molekularen Testsystemen zur Verfügung: das high throughput screening (HTS).

Abb.1
Durch Screening zur Leitstruktur

Das Verhältnis zwischen allen auf biologische Wirkung getesteten Substanzen und tatsächlich gefundener biologischer Aktivität ist selten besser als 1:1000. Aus diesem drastisch verkleinerten Pool ergeben sich echte Leitstrukturen nur etwa mit dem Faktor 1:100, so dass zwischen dem In- und Output eines Screenings ein Gesamtfaktor von 1:100.000 resultiert. Von einer Leitstruktur bis zum fertigen Medikament ist es jedoch oft ein weiter Weg in der Wirkstoffoptimierung. (Vorlage von Dr. Hans Briem; ehem. Uni Bremen).

Durch gezielte chemische Modifikation einer Leitstruktur entstehen analoge Stoffe mit optimierten Eigenschaften. Leitstrukturen können z.B. hinsichtlich höherer Selektivität des Wirkorts bzw. Targets, verbesserter Resorption oder stärkerer Wirkung optimiert werden.

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