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Drug Design am Beispiel eines HIV-Protease-Inhibitors

Der Lebenszyklus des HI-Virus

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Abb.1
Animation des viralen Infektionszyklus'
© Wiley-VCH

Das HI-Virus durchläuft verschiedene Schritte während eines Infektionszyklus (die teilweise auch parallel ablaufen; (Abb. 1) ):

  • Bindung von Oberflächenmolekülen an Rezeptoren (CD4) und Corezeptoren auf der Wirtszelle.
  • Fusion der Virus-Membran mit der Membran der attackierten Zelle.
  • Das Virus verliert das Capsid-Protein und das Innere wird freigesetzt (uncoating).
  • Verschiedene Komponenten des Capsid-Inhalts werden in den Zellkern transportiert.
  • Die virale RNA wird durch die reverse Transkriptase (RT) in eine doppelsträngige, lineare DNA transkribiert.
  • Die virale DNA wird mit Hilfe der Integrase in das Genom der Wirtszelle integriert.
  • Transkription des viralen Genoms in virale RNAs.
  • Transport ins Cytoplasma und Prozessierung der RNA.
  • Translation der RNA.
  • Zusammenbau von viralen Grundstrukturen zu Virionen und deren Knospung
  • Von der Wirtszelle am endoplasmatischen Retikulum hergestellte CD4-Moleküle werden von einem viralen Protein abgebaut.
  • Virale Oberflächenmoleküle (Env) werden zur Membran der Wirtszelle transportiert.
  • Auch CD4-Moleküle der Wirtsmembran werden abgebaut bzw. durch Endocytose entfernt, um eine Wechselwirkung mit viralen Proteinen zu verhindern und die Ablösung von Viruspartikeln zu gewährleisten.
  • Die verschiedenen viralen Komponenten werden an der Zellmembran zusammengebaut und lösen sich als unreifes Viruspartikel ab.
  • Reifung.

Beim abschließenden Reifeprozess finden umfangreiche morphologische Veränderungen statt. In diesem Stadium spielt die HIV-Protease eine entscheidende Rolle, indem sie virale Polyproteinkomplexe in funktionelle Einzelproteine spaltet. Erst das gereifte Virus ist in der Lage, andere Zellen zu infizieren. Dann beginnt der Zyklus von neuem. (Die Animation stellt die Vorgänge in geraffter Form dar.)Neben der HIV-Protease sind die Integrase und die reverse Transkriptase weitere wichtige Angriffsziele (targets) bei der Bekämpfung von AIDS.

Literatur

Zündorf, I.; Dingermann, T. (2001): Struktur des HI-Virus. In: Pharm.Unserer Zeit. 30 , 202-207

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