zum Directory-modus

Biomoleküle und Wasser

Wasser und die Protein-Ligand-Komplexbindung

Die molekulare Erkennung zwischen zwei Molekülen findet in biologischen Systemen in wässriger Umgebung statt. Daher kommt Wasser ein besonderer Einfluss bei biochemischen Reaktionen wie der Bildung von Protein-Ligand-Komplexen zu. Einerseits sättigt es Wasserstoff-Brücken-Bindungspartner an der Proteinoberfläche und am Liganden ab. Andererseits hat das Lösungsmittel Einfluss auf die Bindungskonstante und Wechselwirkungsenergie zwischen Rezeptor und Ligand.

Rolle des Wassers vor der Komplexbildung

  • Die leere Bindungstasche des Proteins ist mit Wasser-Molekülen gefüllt. Diese sind entweder frei assoziiert oder bilden Wasserstoff-Brücken zum Protein aus.
  • In der Nähe der lipophilen Bereiche sind die Wasser-Moleküle hochgeordnet und dadurch in einem thermodynamisch ungünstigen Zustand.
  • Geladene Proteinseitenketten sind von Wasser-Molekülen nach dem Prinzip der Ionen-Dipol-Wechselwirkung hydratisiert.
  • Der Ligand ist ebenfalls von Wasser-Molekülen umgeben und korrespondiert mit diesen über Wasserstoff-Brücken- oder Ionen-Dipol-Wechselwirkung.

Rolle des Wassers während der Komplexbildung

  • Bei der Protein-Ligand-Bindung werden zunächst die Wasser-Moleküle aus der Bindungstasche herausgedrängt. Auch der Ligand muss seine Wasserhülle teilweise abstreifen. Diese in das freie Lösungsmittel herausdiffundierenden Wasser-Moleküle können nun untereinander Wasserstoff-Brücken ausbilden. Dabei können genauso viele H-Brücken neu gebildet werden, wie zuvor gebrochen wurden. Der Gewinn der freien Bindungsenthalpie ergibt sich aus der unterschiedlichen Stärke und Anzahl der Wasserstoff-Brücken und dem Beitrag der Entropie. Dieser Entropiebeitrag steigt durch die erhöhte Bewegungsfreiheit der Wasser-Moleküle. Falls der Ligand mehr Wasserstoff-Brücken zum Rezeptor ausbilden kann als im freien Zustand, kommt es zu einer besonders festen Komplexbindung.
  • Das Zusammenschmelzen der lipophilen Bereiche bei Rezeptor und Protein führt zur Zunahme der Entropie, bedingt durch die erhöhte Beweglichkeit der Wasser-Moleküle im freien Lösungsmittel. Je mehr Wasser-Moleküle aus der hydrophoben Umgebung freigesetzt werden, umso größer ist ihr Bindungsbeitrag. Auch hier kann die Zahl der Wasserstoff-Brücken steigen.
  • Im Falle einer passenden wasserfreien Mikroumgebung bei Protein und Ligand kann es zur Ausbildung einer starken Ion-Ion-Wechselwirkung kommen.
Abb.1

Abstreifen von Wasserstoff-Brücken bei der Bindung des Liganden an den Rezeptor.

Weitere Entropiebeiträge zur Bindungsenergie

Der ungebundene Ligand hat freie Translations- und Rotationsfreiheitsgrade. Außerdem können Protein und Ligand noch unterschiedliche Konformationen annehmen. Auch die Wasserhülle ist frei beweglich. Durch die Assoziation des Liganden an das Protein verringert sich die Anzahl der Freiheitsgrade und neue, niederfrequente Schwingungstypen treten auf. Der Ligand kann meistens nur noch eine Konformation annehmen - diejenige, welche in die Bindetasche hineinpasst.

Seite 4 von 4>