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Signaltransduktion

Tyrosinkinasen

Proteinphosphorylierung an Tyrosin-Resten ist ein wichtiger zellulärer Mechanismus zur Regulation verschiedener Funktionen wie Proliferation, Differenzierung und Transformation. Dabei ist der jeweilige Phosphorylierungsgrad der Zelle abhängig von dem Zusammenspiel der Tyrosinkinasen.

Rezeptor-Tyrosinkinasen und Signalweiterleitung

Die Superfamilie der Rezeptor-Tyrosinkinasen besteht aus ca. 15 Familien, wobei den Familien unterschiedliche Motive im extrazellulären Bereich der Rezeptoren zugeordnet sind. Der EGF1)-Rezeptor besteht aus zwei Cystein-reichen Abschnitten und der dazwischen liegenden Liganden-Bindungsstelle. Außerdem ist die Domäne glycosyliert. Die hydrophobe Transmembran-Domäne verbindet den intra- und extrazellulären Teil. Der Insulin-Rezeptor liegt in einer dimeren Form vor, die über Disulfid-Brücken fixiert wird. Der cytoplasmatische Teil des Rezeptors besteht aus einer Tyrosinkinase-Domäne. Nach Aktivierung durch Ligandenbindung erfolgt Autophosphorylierung. Es gibt zwei unterschiedliche cytoplasmatische Bindungsproteine. Einmal solche, die selbst noch Tyrosinkinase-Domänen besitzen, zum andern Proteine, die eine so genannte SH2-Domäne aufweisen und die lediglich als Adapterproteine (Verbindungsprotein mit SH2- und SH3-Domänen als Kopplungsglieder) wirksam sind.

Cytoplasmatische Tyrosinkinasen (Protein-Tyrosinkinasen, PTK)

Die Tyrosinkinasen der SRC-Familie binden über eine SH2-Domäne in dem der Zellmembran benachbarten Bereich, wobei die Myristinsäure eine Rolle bei der Verankerung an der Zellmembran spielt. Am Insertionsteil zwischen den beiden katalytischen Teildomänen binden die regulatorischen p85-Untereinheiten der Phosphatidyl-inositol-3-Kinase (PI3-Kinase, EC 2.7.1.137). Die PI3-Kinase ist ein Heterodimer, das aus der regulatorischen Untereinheit p85 und der katalytischen Untereinheit p110 besteht und das mit p85 an Tyrosinkinase-Domänen von Wachstumsfaktoren bindet. p85 enthält zwei SH2-Domänen (N- und C-terminal) und eine SH3-Domäne. Die katalytische Untereinheit phosphoryliert Phosphatidyl-inositol (PI) zu Phosphatidyl-inositiol-4,5-diphosphat (PtdIns(4,5)P2, PIP2) und Phosphatidyl-inositol-3,4,5-triphosphat (PtdIns(3,4,5)P3, PIP3). Die Phospholipase C spaltet PIP2 in Diacylglycerol (DAG) und Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3, myo-Inosit), das als Second Messenger wirken kann. PIP3 kann direkt mit SH2-Domänen in Kontakt treten und so mit der Bindung von Phosphotyrosin-Resten konkurrieren. Möglicherweise werden so durch die PI3-Kinase SH2-haltige Proteine reguliert. Die PI3-Kinase ist noch bei anderen Abläufen der Signaltransduktion beteiligt. So werden Apoptose, mitogene Wirkung, Integrin-Aktivierung oder das Kräuseln (ruffling) der Zellmembran beeinflusst.

Abb.1
Phosphorylierung des Phosphatidyl-inositols
1)EGF: epidermal growth factor
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