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Pflanzentoxine

Herzglycoside

Abb.1
Fingerhut (Digitalis)

Herzglycoside kommen zwar hauptsächlich bei Pflanzen, aber auch bei einigen Tieren (Bsp. Kröten) vor. Viele Verbindungen dieser Gruppe beeinflussen die Dynamik sowie den Rhythmus des Herzmuskels und werden daher therapeutisch genutzt. Die wichtigsten Herzglycoside werden von Fingerhut-Arten (Digitoxin, Digoxin, Lanatoside) und außerdem von Strophantus-Arten (Strophantin, Cymarin) gebildet.

Aufbau und Synthese

Der Aufbau der Herzglycoside entspricht dem der Steroid-Glycoside. Je nach Aufbau des Nichtzuckeranteils, des sogenannten Aglycons, unterscheidet man Cardenolipide mit 23 C-Atomen und Bufadienolide mit 24 C-Atomen und einem doppelt ungesättigten, sechsgliedrigen Lacton-Ring am C17. Der Lacton-Ring ist ausschlaggebend für die Herzwirksamkeit der Herzglycoside. Ebenfalls wichtig, jedoch nicht in allen Fällen, scheint die Glycosid-Bindung über die Hydroxy-Gruppe des C3 zu sein. Hydroxy-Gruppen oder die halbsynthetische Einführung von Methyl- oder Acetyl-Gruppen an den Zuckerresten führen zu erheblichen Unterschieden in der Lipophilie und damit in der Pharmakokinetik. Die pharmakodynamischen Eigenschaften sind dagegen bei allen herzwirksamen Glycosiden gleich.

Abb.2
L-Rhamnose
Abb.3
D-Digitalose
Abb.4
D-Digitoxose
Abb.5
D-Cymarose
Abb.6
L-Oleandrose

Häufig vorkommende Zuckerkomponenten sind D-Glucose, D-Fructose und L-Rhamnose. Typisch für diese Verbindungsklasse sind D-Digitoxose, D-Cymarose, D-Digitalose und L-Oleandrose. Ein Molekül kann bis zu fünf Zuckerreste angeordnet als lineare Oligosaccharidkette aufweisen, die durch eine Hexose abgeschlossen wird.

Abb.7
Digitoxigenin
Abb.8
Digoxigenin

Nichtzuckeranteil (Aglycon): Die Aglycon-Reste der Verbindungen dieser Stoffgruppe sind relativ einheitlich aufgebaut. Das Grundgerüst verfügt über eine unterschiedliche Anzahl an Hydroxy- und Carbonyl-Gruppen in unterschiedlichen Positionen; Methyl-Gruppen sind durch Hydroxymethyl- und Formylgruppen ersetzt. Es sind zusätzliche Doppelbindungen vorhanden. Beispiele für Aglycone aus Digitalis sind Digitoxigenin und Digoxigenin.

Die wichtigste Vorstufe bei der Synthese der Herzglycoside ist das Pregnenolon, das über Progesteron aus Cholesterol gebildet wird. Die zusätzlichen C-Atome für den Lacton-Ring stammen aus Malonyl-CoA, zumindest bei den Cardenolipiden. Über die entsprechenden Synthesewege der Bufadienolide ist bisher wenig bekannt.

Wirkung

Die spezifische Wirkung der Herzglycoside erfolgt über die Hemmung der Na+/K+-abhängigen ATPase, die für den aktiven Transport dieser Ionen durch die Zellmembran zuständig ist. Dadurch kommt es zur Freisetzung intrazellulären Calciums, was die Myosin-ATPase und damit indirekt die systolische Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels verstärkt. Gleichzeitig wird das diastolische Füllvolumen vergrößert und dadurch insgesamt das Schlagvolumen vermindert.

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