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Antibiotika

Bakterielle Infektionskrankheiten

Infektionskrankheiten treten seit Menschengedenken in Form von Epidemien und Pandemien auf. Der Kampf gegen bakterielle Infektionen ist eine der erfolgreichsten Geschichten der pharmazeutischen Forschung. Trotz der großen Erfolge bei der Bekämpfung bakterieller Parasiten sterben heute noch jährlich viele Menschen an bereits kontrolliert geglaubten Krankheiten wie Tuberkulose oder Lungenentzündung. Aufgrund der in der Vergangenheit zu breit eingesetzten Antibiotika und den daraus resultierende Resistenzen sind diese Krankheiten sogar wieder auf dem Vormarsch.

Historie

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Abb.1
Salvarsan

Entdeckt wurden Bakterien vom Erfinder des Mikroskopes Antony van Leeuwenhoek (1632-1723) um 1670. Der Zusammenhang zu vielen Krankheiten wurde jedoch erst im 19. Jahrhundert von Louis Pasteur (1822 - 1895) entdeckt. Joseph Lister (1827-1912) setzte darauffolgend seine Carbolsäure als ersten antiseptischen und sterilisierenden Stoff ein (dabei handelt es sich um nichts anderes als Phenol!). Durch diese revolutionäre Methode wurde die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Operationen dramatisch verbessert. Später konnten dann Mikroorganismen bestimmten Krankheiten wie z.B. Tuberkulose, Cholera oder Typhus zugeordnet werden.

Der Kampf gegen Infektionen ist mit dem Namen Paul Ehrlich (1854-1915) verknüpft, der das Wort Chemotherapie schuf und dieses Konzept 1910 umsetzte, als er die erste vollkommen synthetische antimikrobiotische Verbindung Salvarsan (Arsphenamin) entwickelte.

Im Jahre 1934 wurden zwei weitere antibakterielle Medikamente entwickelt, Prolavine und Prontosil (ein Sulfonamid), wobei ersteres zur Behandlung von offenen Wunden der Haut verwendet, letzteres hingegen zur Bekämpfung von Bakterien im Blut eingesetzt wurde. Beide Stoffe waren die einzigen effektiven Medikamente zur Behandlung von Infektionen bis zur Einführung von Penicillin (einem β-Lactam). Im Laufe der Zeit wurden weitere Klassen von Antibiotika entdeckt und entwickelt, darunter Tetracycline, Macrolide und Chinolone; viele davon mit völlig unterschiedlichen Wirkmechanismen.

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Abb.2
Prolavin
Abb.3
Prontosil

Innerhalb weniger Jahrzehnte konnten Krankheiten wie Syphilis, Tuberkulose, Lepra, Diphtherie und Gonorrhoe kontrolliert werden. Es ist ernüchternd sich vorzustellen, welchen Risiken und Gefahren die Menschen vor den Zeiten von Penicillin ausgesetzt waren.

Wirkungsweise

Der Erfolg der antibakteriellen Medikamente beruht auf der Tatsache, dass sie selektiv Bakterienzellen angreifen, auf Zellen höherer Lebewesen jedoch nicht wirken. Ursachen hierfür liegen sowohl in den unterschiedlichen Strukturen als auch den unterschiedlichen biosynthetischen Pfaden beider Zellen. Z.B. besitzen Bakterien neben einer Zellmembran auch eine Zellwand. Diese Zellwand, bzw. ihre Biosynthese, ist Angriffspunkt vieler Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine). Andere Angriffspunkte sind der enzymatische Zellmetabolismus (z.B. Sulfonamide), die Permeabilität der Zellmembran (z.B. Polymyxine), die Proteinsynthese (Translation, z.B. Tetracycline) und die Transkription bzw. Replikation der Nucleinsäuren (z.B. Proflavin).

Abb.4
Animation der Wirkung von Penicillin auf E. coli

Bei der Einwirkung von Penicillin auf Bakterien kommt es zur einer Blockade der Zellwandsynthese, so dass die Zellmembran aufgrund des osmotischen Druckes der Zelle platzt.

Obwohl eine große Zahl unterschiedlicher Antibiotika erhältlich ist, scheint es zunächst merkwürdig, dass in der pharmazeutischen Forschung weiterhin nach neuen und verbesserten Antibiotika gesucht wird. Der Grund dafür ist die Eigenschaft von Bakterien, Resistenzen zu entwickeln. So kann sich beispielsweise die Struktur der Zellwand ändern oder die Zelle entwickelt Enzyme, die die Wirkstoffe ausschalten. Weiterhin besteht die Möglichkeit, dass die Zelle dem Wirkstoff einfach entgegen wirkt, indem sie von einem durch ein Medikament blockierten Enzym hohe Überschüsse synthetisiert und so die Zellfunktionen aufrecht erhält.

Diese neuen Fähigkeiten können nur durch Veränderungen des Erbgutes der Bakterienzellen gelingen. Diese Veränderungen erfolgen z.B. durch zufällige Mutation, d.h. die schnelle Generationenfolge von Bakterien und die damit verbundene Möglichkeit zur Mutation führt zur Ausbildung resistenter Zellen. Zusätzlich können einige dieser neuen Bakterien die Information über die Resistenzen durch genetischen Transfer weitergeben, d.h. die genetische Information wird von einer resistenten Zelle auf eine andere übertragen (Transduktion oder Konjugation). Diese Fähigkeiten von Bakterien haben dazu geführt, dass in einigen Krankenhäusern 90 % der Bakterienstämme resistent gegen Standard-Antibiotika wie z.B. Penicilline und Tetracycline sind.

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