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Transferasen

Tyrosin-Kinasen

Proteinphosphorylierung an Tyrosin-Resten ist ein wichtiger zellulärer Mechanismus zur Regulation verschiedener Funktionen wie Proliferation, Differenzierung und Transformation. Dabei ist der jeweilige Phosphorylierungsgrad der Zelle abhängig von dem Zusammenspiel der Tyrosin-Kinasen.

Protein-Tyrosin-Kinasen teilt man in zwei Gruppen ein:

In die erste Gruppe werden Tyrosin-Kinasen eingeordnet, die sich ausschließlich im Cytoplasma befinden (SRC-, PI3-K und JAK-Familie) und dort mit Proteinen, die an der Zellmembran haften, reagieren.

Die zweite Gruppe enthält Transmembranproteine, die die Funktion von Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität aufweisen. Der Rezeptor hat eine glycosylierte extrazelluläre Domäne, eine hydrophobe transmembrane Domäne, sowie die Tyrosin-Kinase-Domäne im Cytoplasma. Die Bindung von Liganden an den Rezeptor kann eine Dimerisierung der Rezeptoren, die mit einer Konformationsänderung verbunden ist, bewirken. Tyrosin-Reste im cytoplasmatischen Teil werden gleichzeitig autophosphoryliert. Diese liegen in charakteristischen Aminosäure-Sequenz-Motiven vor. An den Tyrosin-Kinase-Rezeptor binden cytoplasmatische Proteine mit so genannten SH2-Domänen.

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen und Signalweiterleitung

Die Superfamilie der Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK) besteht aus ca. 15 Familien, wobei den Familien unterschiedliche Motive im extrazellulären Bereich der Rezeptoren zugeordnet sind.

Ein prominentes Beispiel ist der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF-Rezeptor, engl.epidermal growth factor receptor). Er besteht aus zwei Cystein-reichen Abschnitten und der dazwischen liegenden Ligandenbindungsstelle. Außerdem ist die Domäne glycosyliert. Die hydrophobe Transmembrandomäne verbindet den intra- und extrazellulären Teil.

Der Insulin-Rezeptor, ein anderes Beispiel, liegt in einer dimeren Form vor, die durch Disulfid-Brücken fixiert wird. Der cytoplasmatische Teil des Rezeptors besteht aus einer Tyrosin-Kinase-Domäne. Nach Aktivierung durch Ligandenbindung erfolgt Autophosphorylierung. Es gibt zwei unterschiedliche cytoplasmatische Bindungsproteine. Zum einen solche, die selbst noch Tyrosin-Kinase-Domänen besitzen, zum anderen Proteine, die eine so genannte SH2-Domäne aufweisen und die lediglich als Adapterproteine - Verbindungsprotein mit SH2- und SH3-Domänen als Kopplungsglieder - wirksam sind.

Bei den Mitgliedern der PDGF-Rezeptor-Familie sind 5 Domänen vorhanden, die strukturelle Ähnlichkeit zu Immunglobulinen aufweisen. Die cytoplasmatische Kinase ist durch einen einfache Insertion einer Aminosäure zweigeteilt, wie auch bei den anderen Rezeptoren dieser Art zu sehen ist.

Hinweis
Trotz dieser Unterschiede der RTKs gibt es Gemeinsamkeiten, was die Aktivierung interner Signalwege betrifft. Die häufig aktivierten Proteine sind die Phospholipase C, die Phosphatidyl-inositol-3-Kinase, das GTPase aktivierendes Protein, das SRC und die Raf-1-Kinase.

Cytoplasmatische Tyrosin-Kinasen (Protein-Tyrosin-Kinasen, PTK)

Die Tyrosin-Kinasen der SRC-Familie (SRC = engl.steroid receptor coactivator) binden über eine SH2-Domäne in dem der Zellmembran benachbarten Bereich, wobei die Myristinsäure eine Rolle bei der Verankerung an der Zellmembran spielt. Am Insertionsteil zwischen den beiden katalytischen Teildomänen binden die regulatorischen p85-Untereinheiten der Phosphatidyl-inositol-3-Kinase (PI3-Kinase). Die PI3-Kinase ist ein Heterodimer, das aus der regulatorischen Untereinheit p85 und der katalytischen Untereinheit p110 besteht und das mit p85 an Tyrosin-Kinase-Domänen von Wachstumsfaktoren bindet. p85 enthält zwei SH2-Domänen (N- und C-terminal) und eine SH3-Domäne. Die katalytische Untereinheit phosphoryliert Phosphatidyl-inositol (PI) zu Phosphatidyl-inositol-3,4-bisphosphat und Phosphatidyl-inositol-3,4,5-trisphosphat (PtdIns(3,4,5)P3), das als Second Messenger wirken kann. Es kann direkt mit SH2-Domänen in Kontakt treten und so mit der Bindung von Phospho-Tyrosin-Resten konkurrieren. Möglicherweise werden so durch die PI3-Kinase SH2-haltige Proteine reguliert. PI3-Kinase ist noch bei anderen Abläufen der Signaltransduktion beteiligt. So werden die Apoptose, mitogene Wirkungen, die Integrinaktivierung oder das Kräuseln (ruffling) der Zellmembran beeinflusst.

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