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Allosterie

Kontrolle der funktionellen Aktivität der Glycogen-Phosphorylase

Die a- und b-Phosphorylase werden in einer cyclischen Kaskade ineinander umgewandelt und besitzen unterschiedliche kinetische und allosterische Eigenschaften. In Abhängigkeit von der Bindung eines allosterischen Aktivators oder Inhibitors, pendelt sowohl die a- als auch die b-Form zwischen zwei Zuständen: dem enzymatisch weniger aktiven T-Zustand (engl. tense "gespannt") und dem enzymatisch aktiveren R-Zustand (engl. relaxed "entspannt"). AMP und Pi (allosterischer homotroper Aktivator) sind allosterische Aktivatoren des Enzyms, da sie einen Energiebedarf der Zelle anzeigen und daraufhin den Abbau von gespeichertem Glycogen durch die Glycogen-Phosphorylase in Gang setzen. ATP, Glucose und Glucose-6-phosphat zeigen dagegen an, dass genügend Energiereserven in der Zelle vorhanden sind; sie wirken deshalb als allosterische Inhibitoren der Glycogen-Phosphorylase. Ein anderer allosterischer Inhibitor ist Coffein. Letzteres wirkt einerseits als Phosphodiesterase-Blocker, wodurch der cAMP-Spiegel ansteigt und andererseits als Agonist an Adenosin-Rezeptoren, welches zu einem Anstieg der Neurotransmitter-Freisetzung führt. Beide Effekte erklären die stimulierende Wirkung des Wirkstoffes.

Die Umwandlung der beiden Formen a und b der Glycogen-Phosphorylase geschieht durch eine komplexe Reaktionsabfolge, eine cyclische Kaskade. Das Enzym kann die enzymatisch wenig aktive T-Konformation oder die katalytisch hoch aktive R-Konformation einnehmen. Die Konformation der Phosphorylase b wird durch Effektoren wie AMP, ATP und Glucose-6-phosphat allosterisch kontrolliert. Unter physiologischen Bedingungen überwiegt die T-Form. Die Phosphorylase a wird dagegen nicht durch diese Effektoren kontrolliert. Sie liegt außerdem vornehmlich in der R-Form vor, es sei denn, dass die Glucose-Konzentration hoch ist. Das Ausmaß der enzymatischen Aktivität der Glycogen-Phosphorylase wird hauptsächlich durch die Geschwindigkeit bestimmt, mit der sie kovalent modifiziert wird. Es wird nur die T-Form phosphoryliert.

Abb.1

Regulation der Glycogen-Phosphorylase-Aktivität durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung: Die kovalente Modifizierung des Enzyms und die damit verbundenen Konformations- und Aktivierungsänderungen können durch einen Bypass mittels AMP (T→R) oder Glucose (R→T) allosterisch moduliert werden.

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