zum Directory-modus

Acetylcholin-Esterase

Inhibitoren und Substrate der Acetylcholin-Esterase (AChE)

Inhibitoren

Acetylcholin-Esterase-Inhibitoren haben blockierende Wirkung auf das Enzym und werden entsprechend eingeteilt; sie blockieren entweder die Acyl-Bindungsstelle im Enzym, den Cholin-Bindungsort oder die peripher gelegene, anionische Stelle.

Abb.1
3D-Animation zur synaptischen Transmission
© Wiley-VCH
Abb.2
3D-Animation zur AChE-Blockade
© Wiley-VCH

Carbamoylester und organische Phosphat-Verbindungen gehören zu den gängigsten Inhibitoren, die kovalent und irreversibel an die AChE binden. Sie blockieren die cholinerge Signalübertragung im Nervensystem und führen teilweise bereits in minimalen Mengen zu Lähmungen und zum Tod durch Ersticken. Die gefährlichsten irreversiblen Inhibitoren der AChE sind organische Phosphat-Verbindungen. Dazu zählen Diisopropylfluorophosphat (DIPF), Insektizide wie Malathion oder extrem toxische Nervengifte wie Sarin oder Tabun. Sie bilden sehr stabile Tetraeder mit dem Enzym und blockieren dadurch seine Wirkung.

Reversible Inhibitoren haben die gleiche Wirkung auf den Organismus, wie die irreversiblen Inhibitoren, zeichnen sich jedoch dadurch aus, dass sie durch die AChE deacetyliert und damit entfernt werden können. Allerdings findet dieser Vorgang langsam statt (langsamer als die Hydrolyse von Acetylcholin) und eignet sich daher nicht zur Detoxifizierung. Zur Reaktivierung der AchE können nucleophile Substanzen wie Hydroxylamine, Hydroxyamin-Säuren oder Oxime eingesetzt werden, die das stabile Zwischenprodukt, den Tetraeder, hydrolysieren können. Oxime wie Obidoxim oder Pralidoxim (PAM) sind dabei 106-mal effektiver als zum Beispiel Hydroxylamin: diese Substanzgruppe besitzt einen vierwertigen Stickstoff, der an die Cholin-Bindungsstelle in der Nähe des aktiven Zentrums bindet und von dort aus eine nucleophile Attacke auf das Phosphat starten kann. Diffundiert der Komplex aus Phosphat und Nucleophil aus dem Enzym, ist dieses wieder reaktiviert.

Substrate

Substanzen wie Succinylcholin wirken als Substrate der AChE, d.h., sie haben die gleiche Wirkung wie das Acetylcholin als physiologisches Substrat des Enzyms.

Abb.3
Succinylcholin

Succinylcholin wird von den AChE-Rezeptoren der Synapsen schnell wieder freigesetzt, aber nur langsam von der AChE hydrolysiert. Dadurch wird eine anhaltende Depolarisierung der Nervenzellen erzeugt, bei höheren Konzentrationen an Succinylcholin findet eine Desensibilisierung des Rezeptors statt. Succinylcholin wird daher bei Operationen manchmal als Muskelrelaxans eingesetzt. Sein natürliches Enzym ist die Butyrylcholin-Esterase in der Leber.

Seite 6 von 8