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Vitamin A: gesundheitliche Bedeutung

Retinoide: Tumorgenese und Tumorprävention

Experten schätzten, dass die Entstehung von 75 bis 80 % aller Krebserkrankungen durch Umweltfaktoren maßgeblich begünstigt wird, davon etwa 30 bis 40 % durch die individuelle Art der Ernährung. Die heutige Datenlage spricht dafür, dass besonders ein hoher Verzehr von frischem Gemüse und Obst das Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, vermindert. Daraus leitet sich die Empfehlung ab, mindestens 5-mal täglich verschiedene Sorten Obst und Gemüse zu verzehren.

Abb.1
Risokofaktor Rauchen

Die Aufnahme von Vitamin A über die Nahrung scheint Einfluss auf die Entwicklung von Krebserkrankungen zu haben (Doll und Peto 1981), obwohl sich die direkte Verbindung schwer nachweisen lässt. Dem β-Carotin (Provitamin A) wird eine Schutzwirkung bei der Entstehung von Lungenkrebs zugeschrieben. Allerdings hat man 1994 im Rahmen der so genannten Finnischen Raucherstudie - einer breiten epidemiologischen Studie zur Krebsprävention mit β-Carotin - beobachtet, dass starke Raucher, die gleichzeitig hohe Dosen von isoliertem β-Carotin einnahmen, eine höhere Inzidenz bestimmter Bronchial- und Lungen-Karzinome aufwiesen. Dieses Ergebnis wurde 1996 in den USA durch die CARET1)-Studie bestätigt. Seitdem versucht man intensiv, dieses Phänomen zu verstehen. Das damalige Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV), heute Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), hatte im Frühjahr 2001 konstatiert, dass gesundheitsschädliche Wirkungen bei starken Rauchern schon mit der täglichen Dosis von 20mg β-Carotin beobachtet wurden. Im Jahr 2005 hat das BfR eine weitere Stellungnahme zur Verwendung von Beta-Carotin in Nahrungsergänzungsmitteln herausgegeben. Zur β-Carotin-Problematik gibt es mittlerweile eine Fülle von Literatur2).

Der Wirkungsmechanismus der Krebsprävention verläuft wahrscheinlich über die Neutralisierung freier Radikale und reaktiver Sauerstoff-Spezies (ROS). Freie Radikale und ROS werden im Stoffwechsel und als Abkömmlinge z.T. krebserregender Umweltchemikalien gebildet und durch bestimmte Schutzstoffe, die Antioxidanzien, gehemmt. Die am häufigsten verwendeten Schutzstoffe gegen freie Radikale und ROS sind die essenziellen Bestandteile des antioxidativen Schutzsystems: Vitamin C, Vitamin E, Carotinoide (β-Carotin, Lycopin) sowie die Enzymbestandteile Selen, Zink, Kupfer, Eisen und Mangan. Retinol trägt zur Verhinderung der Akkumulierung von Lipid-Peroxiden in zellulären Membranen bei. Es reagiert über seine Polyenseitenkette mit Sauerstoff-Radikalen und stabilisiert diese damit.

Die plausibelste Erklärung für das Versagen von β-Carotin im Rahmen der "Finnischen Raucherstudie" ist die Komplexität und das Zusammenspiel aller Faktoren im antioxidativen Schutzsystem. Demzufolge ist ein optimaler Schutz nur dann möglich, wenn alle Bestandteile des antioxidativen Schutzsystems in ausreichender Menge vorliegen. Fehlt nur ein einziger Bestandteil wird das Recyclingsystem unterbrochen und es bleiben potentiell gefährliche, metastabile Carotinoid-Radikale im Körper zurück (vergleiche entsprechendes Vitamin C/E-Beispiel der Animation "Das antioxidative Schutzsystem").

Chemoprävention von Krebs durch Retinoide

Hohe therapeutische Dosen verschiedener Retinoide, z.B. Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) und Etretinat, sind trotz ihres teratogen Potentials Gegenstand intensiver Forschung zur Behandlung unterschiedlicher Krebserkrankungen, darunter Vorstufen mehrerer Formen des Hautkrebs (wie Basaliome, kutane Spinaliome) und T-Zell-Lymphome. Die Mechanismen der Retinoid-vermittelten Wachstumshemmung von Tumorzellen sind wahrscheinlich vielfältig. Bisher sind etwa 2000 synthetische Retinoide bekannt. Mit fortschreitender Erkenntnis über ihre Wirkung erhofft sich die Medizin eine zunehmend tumorspezifische Therapie mit Retinoiden.

Abb.2
Etretinat
Abb.3
Fenretinid

Einen weiteren interessanten Präventionsansatz gibt es bei der Behandlung von Brustkrebs: publizierte Studiendaten zeigen, dass Fenretinid (4-Hydroxyphenyl-retinamid) die Inzidenz des kontralateralen Mammakarzinoms bei Patientinnen mit prämenopausalem Brustkrebs reduzieren konnte. Derzeit laufen präklinische Studien mit Verbindungen, welche nur selektiv einen der verschiedenen Rezeptoren für Retinsäure aktivieren.

Ein synergistischer Effekt vor allem bei der Hemmung der Proliferation wurde demonstriert, wenn Tumorzellen Retinoiden gemeinsam mit Cytokinen wie Interferon-alpha (IFN-α) ausgesetzt wurden.

Mouse
Abb.4
3D-Struktur des Komplexes aus Retinolbindungsprotein und Fenretinid (rot)
1)CARET: Carotene and Retinol Efficacy Trial
2)Paolini, M.; Cantelli-Forti, G.; Perocco, P.; Pedulli, G. F.; Abdel-Rahman, S. Z.; Legator, M. S. (1999): Co-carcinogenic effekt of β-carotene. In: Nature. 398 (6730) , 760-761
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