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Modifizierte Nucleoside

Medizinische Anwendung modifizierter Nucleoside in der HIV-Therapie

Mit dem Auftreten der Immunschwächekrankheit AIDS und der Charakterisierung der verschiedenen HI-Viren war Anfang der 1980er Jahre eine neue Situation eingetreten. Die pharmazeutische Industrie öffnete erneut ihre Giftschränke; Neuentwicklung waren zunächst unnötig, da man in den Jahrzehnten zuvor bereits vieles synthetisiert hatte.

Dabei war klar, dass man vermeiden muss, diejenigen Positionen zu verändern, die an der Ausbildung der Watson-Crick-Basenpaarung beteiligt sind. Es ist daher nicht verwunderlich, dass alle heute üblichen anti-retroviralen Virusstatika Kettenabbruch-Reagenzien sind: allen fehlt die 3'-OH Gruppe. Sie werden chemisch als Didesoxynucleotide bezeichnet. Es sind Agenzien, wie sie auch bei der DNA-Sequenzierung nach Sanger eingesetzt werden. Bei Zidovudin ist an der Stelle der 3'-OH-Gruppe eine Azido-Gruppe vorhanden; bei Didanosin, dem Inosin-Abkömmling, fehlt die 3'-OH-Gruppe völlig, genauso wie bei dem Thymidin-Abkömmling Stavudin und dem Cytidin-Abkömmling Zalcitabin. Heute setzt man diese Substanzen nicht mehr als Einzelwirkstoffe ein, sondern nutzt bevorzugt die Kombination aus Azido- und Didesoxy-Varianten, die alle vier Basenpaare abdecken, also Zidovudin mit Didanosin und Zalcitabin.

Abb.1
Zalcitabin
Abb.2
Stavudin
Abb.3
Zidovudin
Abb.4
Lamivudin
Abb.5
Telbivudin
  • Zalcitabin ist ein Didesoxy-Derivat des Cytidins. Auch bei diesem Wirkstoff wurde durch die Entfernung der Hydroxy-Gruppe in der 3-Position der Desoxyribose ein Derivat erzeugt, das zum Abbruch der DNA-Synthese bei quasi allen DNA-Polymerasen führt. Es findet auch als Didesoxycytidin Anwendung bei der DNA-Sequenzierung nach der Sanger-Kettenabbruchmethode.
  • Stavudin ist das Didesoxy-Derivat des Thymidins, exakt des 5-Methyl-uridins: in der Position 3 am Zuckeranteil des Nucleosids fehlt die Hydroxy-Gruppe. Es führt zum Abbruch der DNA-Synthese bei quasi allen DNA-Polymerasen und hemmt die reverse Transkriptase der HI-Viren kompetitiv.
  • Zidovudin ist das 3'-Azido-Derivat des Thymidins. Es wird von der reversen Transkriptase des HI-Virus akzeptiert und inhibiert die Umschreibung der viralen RNA in DNA durch Kettenabbruch. Es muss in relativ hohen Dosen eingesetzt werden und ist stark photosensitiv.
  • Lamivudin ist ein reverse Transkriptase-Hemmer, der zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektion eingesetzt wird. Es war das erste therapeutisch eingesetzte L-Isomer, das wirksamer ist als das entsprechende D-Enatiomer. Eine noch wirksamere Weiterentwicklung der L-Nucleoside ist z.B. Telbivudin.

Nucleoside für die HIV-Prävention

Die US-amerikanische Arznei- und Lebensmittelaufsicht FDA1) hat Mitte 2012 erstmals ein Arzneimittel für die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) zugelassen. Das Kombinationspräparat Truvada® enthält eine Kombination der Nucleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmer Emtricitabin und Tenofovir. Das Mittel soll bei Risiko-Gruppen die Gefahr einer HIV-Infektion senken (Quelle: Ärzte Zeitung 2012).

Abb.6
Emtricitabin
Abb.7
Tenofovir
1)FDA: Food and Drug Administration
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