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Evolutive Methoden

Evolutive Methoden

Die Kombinatorik ist die Lehre von der Anzahl der verschiedenen möglichen Anordnungen gegebener Elemente. Diese Methode wird seit einigen Jahren in der Chemie und Biologie eingesetzt, um z.B. nach neuen Wirkstoffen zu suchen. Die Vielfalt der Substanzen kann dabei durch die kombinatorische Synthese, d.h. durch die Synthese einer Vielzahl von Molekülen durch Kombination verschiedener Bausteine auf unterschiedliche Art, erhöht werden. Die Anwendung kombinatorischer Methoden ist nicht nur auf die Wirkstoffforschung beschränkt, aber stellt den größten Anwendungsbereich dar. So werden in der anorganischen Chemie Katalysatoren durch kombinatorische Methoden optimiert. In der Biochemie sowie Molekularbiologie werden kombinatorische Methoden zur Beantwortung vielfältiger Fragestellungen eingesetzt.

Es gibt nahezu beliebig viele verschiedene Bausteine der Kombinatorik, die leicht variieren und die zur Generierung von Polymeren eingesetzt werden können. Das Potential der Kombinatorik beschränkt sich aber nicht nur auf Polymere. Da jedes synthetisch zugängliche Molekül aus verschiedenen Segmenten aufgebaut ist, liegt es nahe, auch hier die Bausteine zu variieren, die Reste zu kombinieren und nicht nur einzelne Synthesen durchzuführen, sondern durch die Verwendung verschiedener Bausteine einen ganzen Satz ähnlicher Moleküle zu generieren.

In den letzten Jahren haben sich zwei prinzipiell unterschiedliche Methoden zur Synthese ähnlicher Moleküle etabliert: die parallele Synthese, die so genannte Arrays generiert, und die Synthese von Mischungen, auch Pools oder Bibliotheken genannt.

Parallele Synthesen laufen meist trägergebunden ab, was die Automatisierung des Verfahrens mit Hilfe von Robotern ermöglicht. Bei der Synthese von Mischungen ist kein apparativer Aufwand notwendig. Bei einer Reaktion, welche die Verknüpfung der Bausteine A, B und C erfordert, wird nicht nur jeder Baustein einmal zugegeben, sondern, z.B. anstelle von A eine Mischung von vier ähnlichen Bausteinen A1, A2, A3 und A4. Nach Abschluss der Synthese erhält man ein Gemisch der vier Produkte A1BC, A2BC, A3BC, A4BC, wobei A als Mixposition bezeichnet wird. Auf diese Weise können auch die Bausteine B und C variiert werden.

Der Ursprung aller chemisch-kombinatorischen Synthesemethoden liegt in der Peptidchemie. Die Synthese von Peptiden erfolgt seit der Einführung der Festphasensynthese durch R. B. Merrifield im Jahre 1963 am polymeren Träger, das heißt, der C-Terminus des Peptids ist während der Synthese an einem Kunststoff verankert. Alle weiteren Bausteine werden in der gewünschten Reihenfolge angeheftet. Am Ende wird das Produkt vom Trägermaterial abgespalten, so dass das Peptid analysiert und gereinigt werden kann. Die ersten Mischungssynthesen wurden am polymeren Träger mit Mischungen von Peptiden ausgeführt, die ersten großen Bibliotheken waren Peptidbibliotheken. Nach der automatisierten, multiplen Peptidsynthese folgte die erste Synthese von diskreten Molekülen an definierten Plätzen (man spricht in diesem Zusammenhang von einem so genannten Array): die Synthese von Peptiden auf Chips mittels eines photolithographischen Prozesses.

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