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DNA-Strukturen

Telomere

Als Telomere werden DNA-Sequenzen am Ende eukaryontischer Chromosomen bezeichnet. Ihre eindeutige Aufgabe ist es, die linearen Chromosomen vor dem Angriff von Exonucleasen zu schützen. Dazu werden die Enden quasi versiegelt, indem schlussendlich das 3´-Ende in die doppelsträngige DNA hineingefaltet wird. Um dieses zu bewerkstelligen, verfügt die eukaryontische Zelle über ein spezielles Enzym, die sogenannte Telomerase. Struktur und Funktion sowohl der Telomere selbst als auch der Telomerase sind von ganz besonderem Interesse, weil sie ganz ungewöhnliche Mechanismen und Strukturen realisieren, die man unabhängig von synthetischen Oligonucleotide her bereits kannte.

Abb.1
Telomere

Die Telomere bestehen aus langen Folgen monotoner Sequenz-Wiederholungen, wie TTGGGG (Wimpertierchen) oder TTAGGG (Wirbeltiere). Schließlich haben sie ein 10-16 bp überhängendes 3´-Ende, das mit der doppelsträngigen DNA eine Verdrängungsschleife eingeht. Dabei bildet sich aus dem 3´-Ende und einem Strang ein Doppelstrang, während der andere Strang als beidseitig kovalent gebundener Einzelstrang in räumlicher Nähe verbleibt. So gelingt ein effektiver Schutz vor 3´-Exonucleasen.

Besonders ungewöhnlich ist die Tatsache, dass die genannten Sequenzen nicht während der Replikation entstehen, also auch nicht nach dem Vorbild einer DNA-Matrize gebildet werden. Das Enzym Telomerase besteht dagegen aus einem Proteinanteil und einer kurzen RNA. Diese RNA dient als Matrize. Durch reverse Transkription - die man vorher nur von Viren kannte - wird die DNA gebildet. Ist eine Hexanucleotid-Sequenz synthetisiert, rückt das Enzym vor und beginnt mit der Synthese einer weiteren Sequenz. Die Ergänzung zum Doppelstrang erfolgt offenbar durch die DNA Polymerase α, die eine Primase -Aktivität besitzt.

Strukturchemisch ist wichtig, dass sich auch der DNA-Einzelstrang zu einem Doppelstrang, bzw. noch weiter zu einem Vierfachstrang ergänzen kann. Diese Strukturen sind in den Abbildungen erläutert.

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Abb.2
Das Telomer als Strukturmodell

PDB-Code: 1QDI, NMR-Messung einer DNA-Quadruplex-Struktur (12mer). Sequenz Kette A: GGGGTTTTGGGG; Sequenz Kette B: GGGGTTTTGGGG. Vier Guanosine eines Anlagerungskomplexes sind silber eingefärbt, die H-Brücken weiß.

Abb.3
Anlagerungskomplex aus vier Guanosinen

Die Wasserstoff-Brückenbindungen (graue Ovale) zwischen vier Guaninen sind den Hoogsten-Basenpaaren recht ähnlich. Die Stapelwechselwirkungen sind ideal, so dass sich eine extrem stabile Struktur aus vier Strängen ergibt, wenn sich die endständige Sequenz der Telomere zusammenlagern.

Medizinisch gesehen sind die Telomere für das Fortbestehen der Chromosomen essentiell. Die Telomere verkürzen sich während der Replikation und werden durch das Enzym Telomerase regeneriert. Bei wuchernden Krebszellen ist dieser Prozess offenbar ganz besonders wichtig. Hier findet man erheblich erhöhte Telomerase-Aktivitäten. Gelingt es einen Inhibitor für die Telomerase zu finden, so wäre eine neue Klasse von Cytostatika möglich. Umgekehrt stehen Verkürzungen der Telomere im Verdacht, an den Alterungsprozessen der Zelle beteiligt zu sein. Werden die Telomere schließlich zu kurz, wird das Selbstmordprogramm der Zelle ausgelöst, die Apoptose. Auf diese Weise wird die Teilungsrate normaler Eukaryonten auf etwa 50 Zellteilungen begrenzt (Hayflick-Grenze). Viele Stammzellen unterliegen jedoch nicht dieser Begrenzung.

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